Role de la proteine HSP70 dans la régulation normale et pathologique de l'érythropoièse – HSPathies

L'erythropoïèse est un processus complexe qui est initié par le facteur de transcription GATA-1, qui est indispensble pour la régulation de l'expression de gènes erythroïdes et anti-apoptotiques dont BclXl.. De plus des facteurs de croissance tels que le SCF pour l'erythropoïèse précoce et l'Epo pour l'érythropoïèse tardive sont requis pour la survie et la prolifération permettant ensuite la différenciation terminale. Nous avons précédemment montré que le stade tardif de maturation nécessite l'activation des caspases pour cliver des protéines qui sont associées à l'intégrité du noyau et de la chromatine pour préparer les cellules érythroïdes à l'énucléation. L’activation des caspases est concomitante à la diminution d'expression de c-kit. Durant l'apoptose liée au sevrage en Epo, l'activation des caspases induit le clivage de GATA-1 alors que durant la différenciation sous Epo, l'expression de GATA-1 reste intacte. Pour expliquer ce phénomène, nous avons montré que la protéine de choc thermique HSP70 est constitutivement exprimée et se transloque dans le noyau lorsque l'expression de c-Kit diminue et que les caspases s'activent. Dans le noyau, HSP70 interagit avec GATA-1 et empêche son clivage par les caspases. Ce projet a pour objectif de comprendre les mécanismes de l'expression d'Hsp70 et de sa localisation lors de la différenciation érythroïde. Des résultats préliminaires montrent que la diminution d'expression de c-Kit est responsable de la localisation nucléaire d'Hsp70. Nous allons essayer de définir les mécanismes moléculaires de cet événement. Nous avons identifié trois maladies érythroïdes dans lesquelles l'expression d'HSP70 et/ou sa localisation sont dérégulées et associées au clivage de GATA-1, à un arrêt de maturation et à l'apoptose. Dans les syndromes myélodysplasiques, HSP70 est fortement exprimé mais reste localisé dans le cytosol, dans certaines anémies congénitales de type Blackfan diamond anemia (DBA), HSP70 n'est pas exprimé, et dans la beta thalassemie majeure HSP70 est séquestré dans le cytosol par un excès de chaîne libres d'alpha globine. Nous essayerons de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la dérégulation d'HSP70 pour définir de nouvelles cibles thérapeutiques qui puissent permettre d'améliorer l'érythropoïèse chez ces patients.