Role de la SUMOylation de MITF (Microphthalmia associated Transcription Factor) dans la pigmentation cutanée, et le développement des nævus. – MITF-SUMOcode

Chez l'homme, la couleur de peau est due principalement aux mélanines synthétisées par les mélanocytes épidermiques. La synthèse de la mélanine est un processus enzymatique étroitement régulé qui se déroule dans des organites spécialisés appelés mélanosomes. Le transfert des mélanosomes aux kératinocytes environnants permet pigmentation de la peau uniforme et assure une photorotection efficace contre les effets délétères du rayonnement UV de la lumière solaire.
Plusieurs pathologies sont associées à un dysfonctionnement des mélanocytes; le vitiligo qui touche 1-2% de la population provoque une dépigmentation sévère et défigurante due à la perte des mélanocytes; le lentigo sénile et le mélasma sont des maladies d'hyperpigmentation associée respectivement à un dysfonctionnement hormonal ou le vieillissement. Ces pathologies ne sont pas mortelles, mais peuvent causer de graves préjudices sociaux et psychologiques.
Les Naevi sont par définition des lésions bénignes de la peau causée par une prolifération mélanocytaire bénigne. Le nombre et la taille des naevi sont augmentés par l'exposition au soleil. De manière générale, les cellules naeviques possèdent des caractéristiques intermédiaires entre mélanocytes normaux et les cellules de mélanome, la contrepartie tumorigène des mélanocytes. Le mélanome cutané est le 8e plus fréquent cancer dans les pays industrialisés et affecte des gens plutôt jeunes (30-50 ans). Les UVA et UVB sont les principaux facteurs étiologiques de développement des mélanomes. En effet, l'augmentation constante de la fréquence du mélanome au cours des dernières années peuvent être corrélées à l'intérêt de la population pour les bains soleil et la plage. Le plus haut niveau de mélanome se trouve dans des pays ensoleillés avec des habitants à peaux claires (France 15/100000, Australia 60/100000).
Jusqu'à présent et malgré les progrès récents dans le traitement du mélanome, il n'existe aucun remède efficace pour le mélanome métastatique et la meilleure stratégie reste la prévention.
MITF (facteur de transcription microphtalmie associées) a été identifié comme le « master gene » de la différenciation des mélanocytes, ce qu'il fait en contrôlant l'expression de gènes impliqués dans toutes les étapes de la différenciation des mélanocytes. Plus tard, MITF a été montré pour contrôler l'expression de gènes impliqués dans la survie cellulaire (BCL2, BIRC7) et dans le contrôle du cycle cellulaire (CDK2). De plus, la perte de MITF entraîne un arrêt de la croissance des mélanomes, suggérant que MITF favorise le développement des mélanomes. Toutefois, ce nouveau dogme, qualifiant MITF d'oncogène spécifique du lignage mélanocytaire, est en contradiction avec d'une doctrine plus ancienne et plus universelle stipulant que la différenciation d’une tumeur est inversement corrélée à son agressivité. Par conséquent, une attention doit être accordée à une double fonctionnalité de MITF qui pourrait être contrôlée par des modifications post-traductionnelles telles que la SUMOylation dont le rôle in vivo reste à élucider.
Très récemment, nous avons démontré que l'altération de la SUMOylation de MITF peut favoriser le développement des mélanomes. En effet, nous avons identifié une nouvelle mutation germinale de MITF (MITF E318K) qui altère sévèrement la SUMOylation de MITF et prédispose au développement des mélanomes et du cancer du rein (Bertolotto et al, Nature 2011). Cet allèle variant est également associé à une augmentation du nombre de naevi, la couleur des yeux noirs et une peau claire.
Par conséquent, notre projet se concentrera sur l'étude de la SUMOylation de MITF dans le fonctionnement physiologique ou pathologique des mélanocytes. En utilisant à la fois, des approches in vitro (cultures de cellules) et in vivo (modèles murins), nous étudierons le rôle de la SUMOylation de MITF dans la croissance et la différenciation des mélanocytes, ainsi que dans le développement des lesions pré-cancéreuses que sont les naevi.