ROLE DES RECEPTEURS Fc DANS L’ECHAPPEMENT BACTERIEN AU SYSTEME IMMUNITAIRE – FCBACEVA

Le sepsis est une entité complexe, définie comme une réponse inflammatoire systémique en réponse à une infection. Le sepsis, dans ses formes sévères, peut être compliqué de défaillances d’organes multiples. Le sepsis est une cause majeure de mortalité à travers le monde. L’incidence du sepsis est en cours d’augmentation croissante. Le cout annuel de la pathologie est estimé aux Etats Unis à 16,7 milliards de dollars. L’usage large et non pertinent des antibiotiques est un sujet d’inquiétude dans la plupart des unités de soins, d’autant que le phénomène entraine l’apparition de bactéries multi résistantes. De nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires pour prendre en charge le sepsis. Nous avons précédemment observé qu’Escherichia coli utilise le récepteur aux IgG FcgammaRIII (CD16) pour échapper au système immunitaire de l’hôte en induisant un signal inhibiteur via l’ITAMi « immunoreceptor tyrosine based activation motif » qui entraine une inhibition de la phagocytose et une majoration de la réponse inflammatoire. Le signal induit par l’ITAMi a été initialement décrit comme le signal inhibiteur, conséquence de l’interaction entre les IgA monomériques et le FcalphaRI (CD89). Des données récentes obtenues dans notre laboratoire montrent que le Streptococcus pneumoniae se lie à des transfectants surexprimant le CD89 et inhibe la degranulation médiée par les IgE. Les objectifs de ce projet sont: 1) Caractériser l’interaction entre le S. pneumoniae et le CD89 et analyser le rôle du CD89 dans l’évasion bactérienne au système immunitaire via l’activation de la signalisation ITAMi en utilisant des modèles animaux transgéniques pour le CD89. 2) Identifier les partenaires bactériens au CD16 et au CD89 en utilisant des techniques de « phage display ». Nous caractériserons initialement le site d’interaction entre le CD16 et E. coli. Nous déterminerons si des techniques similaires peuvent être mises en œuvre pour disséquer les signaux inhibiteurs induits par d’autres pathogènes, tels ceux induit par l’interaction entre le CD89 et le S. pneumoniae. 3) Développer de nouveaux outils pour la prise en charge du sepsis, soit en bloquant l’interaction bactérie récepteur, ou en bloquant la voie de signalisation ITAMi.