Intégrer la mort cellulaire et l'activation des Cellules dendritiques: utiliser des systèmes de mort cellulaire "propres" pour caractériser la relation entre le stress cellulaire et l'immunité – ANUBIS

Notre projet a pour objectif d’étudier les relations entre la mort cellulaire et l’activation du système immunitaire. Ce projet de recherche fondamentale aura un impact sur notre compréhension de la pathologie immunitaire, de l’inflammation chronique, des maladies infectieuses et des intéractions hôte-pathogène. Nous examinerons le rôle des cellules mortes/mourantes sur la régulation immunitaire et l’activation des cellules dendritiques. En effet, la mort cellulaire est impliquée dans le système de défense de l’hôte, ripostant à l’infection virale en modulant les voies de signalisation cellulaire, en déclenchant la réponse inflammatoire (production d’interferons de type 1 par exemple) et en limitant la transformation maligne des cellules. L’induction de la mort cellulaire est une stratégie majeure dans le traitement contre le cancer. Le domaine de la mort cellulaire a évolué ces quinze dernières années : de deux formes de mort cellulaire décrites au début des années 90 (nécrose et apoptose), il y a aujourd’hui cinq voies bien définies de mort cellulaire programmée (apoptose intrinsèque, apoptose extrinsèque, pyroptose, autophage et nécroptose).

Le type de mort cellulaire influence l’activation des cellules phagocytaires, qui sont elles-mêmes responsables de la clairance des cellules mourantes/mortes. C’est dans ce contexte que nous proposons de définir le mécanisme d’ingestion des cellules mortes par les cellules dendritiques, avec un intérêt particulier pour : l’impact du statut d’activation des cellules dendritiques ; leur production de chimiokines/cytokines inflammatoires ; et la cross-présentation de l’antigène. Ainsi, notre projet se penchera sur les mécanismes spatiaux et temporels impliqués dans la réponse de l’hôte à l’infection – des cellules mourantes infectées au phagocyte – à la stimulation d’antigènes spécifiques aux cellules T.

Nous définirons les aspects moléculaires et cellulaires, sous-jacents aux différents types de mort cellulaire, impliqués dans (i) la stimulation des cellules dendritiques et l’activation d’une réponse immunitaire innée, et (ii) les étapes précoces de la maturation du phagosome, qui permettent l’apprêtement approprié de l’antigène pour engager une réponse immune adaptative. La mort cellulaire est un mécanisme au coeur de la vie. Elle est impliquée dans la réponse de l’hôte aux infections et joue un rôle majeur dans le développement des tumeurs et des maladies auto-immunes. Les cellules dendritiques, quant à elles, jouent un rôle central dans l’orchestration des réponses inflammatoires à l’interface de la réponse immunitaire innée et adaptative. Ainsi, ce projet a été construit dans le but d’élargir notre compréhension des voies de mort cellulaire et de leur impact sur la réponse inflammatoire et immunitaire. Enfin, cette étude contribuera à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour la modulation des maladies inflammatoires.

La collaboration entre les laboratoires des Drs Albert et Amigorena est fondée sur une expertise unique et un intérêt partagé pour les mécanismes fondamentaux de la phagocytose et de la cross-présentation.