Régulation et fonctions de l’IL-33, une cytokine de la famille IL-1 impliquée dans l’immunité innée – INNATE-IL33

Afin de caractériser l'IL-33, nous utiliserons des approches multi-disciplinaires : biologie moléculaire et cellulaire, immunologie, biochimie, protéomique à haut débit, séquençage à haut débit, bioinformatique, et analyse de souris déficientes pour l’IL-33. Nos précédents articles sur l’IL-33 sont très cités et l’expertise (et les outils) que nous avons accumulée ces 10 dernières années devraient nous permettre de réaliser le projet proposé dans les meilleurs conditions.

L’IL-33 (NF-HEV) a été découverte par notre équipe en 2003 et nous nous situons parmi les meilleurs spécialistes mondiaux du domaine avec déjà 3 publications sur l’IL-33 dans le Top 1% mondial en terme de citations. Nous avons récemment démontré la capacité des protéases de neutrophiles à cliver l’IL-33 et générer de nouvelles formes matures bioactives (PNAS 2012). Le projet ANR INNATE-IL33 a démarré le 1er octobre 2012 et des premiers résultats très intéressants ont déjà été obtenus.

L'IL-33 appartient à la famille de l'IL-1. Des agents thérapeutiques ciblant l'IL-1 sont déjà utilisés chez l'homme pour la thérapie des maladies inflammatoires chroniques. De la même manière, de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées sur l'IL-33 pourraient avoir des applications importantes pour le traitement de l'asthme et des autres maladies allergiques.

Lefrançais E, ..., Girard JP* and Cayrol C*. IL-33 is processed into mature bioactive forms by neutrophil elastase and cathepsin G. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109:1673-1678 (* Co-senior authors)

Brevet PCT N°EP2012/053199 (Nouveaux fragments superactifs de l’IL-33 et leurs utilisations)

(Pour des raisons de confidentialité, les stratégies et objectifs du projet ne sont pas détaillés dans ce résumé public). Le projet proposé est un projet de recherche fondamentale ciblé sur l’interleukine-33 (IL-33), une nouvelle cytokine de la famille IL-1 qui semble jouer un rôle important dans l’immunité innée de type-2 en fonctionnant comme une alarmine (signal d’alarme) et qui représente une cible thérapeutique potentielle pour les maladies allergiques et inflammatoires. Les cytokines de la famille IL-1 jouent des rôles majeurs dans les maladies inflammatoires. Ainsi, l’inhibition de l’IL-1 par différents agents thérapeutiques comme l’antagoniste IL-1Ra (anakinra, Amgen), un anticorps monoclonal (Canakinumab, Novartis) ou l’IL-1 trap (Rilonacept, Regeneron) est actuellement testée chez les patients atteints de pathologies inflammatoires sévères, comme la polyarthritie rhumatoïde. De plus, le Canakinumab et le Rilonacept sont déjà approuvés par la FDA aux USA pour le traitement des fièvres périodiques. L’inhibition des cytokines IL-1 en clinique représente donc une stratégie prometteuse pour de nombreuses pathologies inflammatoires. Les études réalisées ces dernières années, à la fois chez l’homme et dans des modèles animaux, suggèrent que l’IL-33 est impliquée dans de nombreuses maladies, en particulier les maladies de type allergique comme l’asthme et la dermatite atopique, la polyarthrite rhumatoïde, l’athérosclérose et les maladies cardio-vasculaires. L’IL-33 joue probablement un rôle très important dans l’asthme car plusieurs études génétiques ont identifié le gène codant pour l’IL-33 comme un gène de susceptibilité majeur pour l’asthme. Cependant une meilleure caractérisation des propriétés et mécanismes d’action de l’IL-33 est nécessaire avant d’envisager des applications thérapeutiques. C’est pourquoi l’étude de la régulation et des fonctions de l’IL-33, qui constitue l’objectif majeur du présent projet, est du plus grand intérêt. L’IL-33 est capable d’activer de nombreuses cellules du système immunitaire via le récepteur ST2: les lymphocytes Th2, les mastocytes, les cellules tueuses NK et iNKT, les basophiles, les éosinophiles et les cellules lymphoïdes innées de type 2 qui jouent un rôle clé dans l’immunité innée suite à une infection par des vers dans l’intestin ou par le virus de la grippe dans les poumons, ainsi que lors de l’inflammation pulmonaire de type allergique. L’IL-33 a été découverte par notre équipe en 2003 (et initialement nommée NF-HEV). Depuis, notre équipe a démontré que l’IL-33 est une cytokine atypique associée à la chromatine (PNAS 2007, 177 citations), qu’elle est inactivée par la caspase-1, et qu’elle semble fonctionner comme un signal d’alarme (alarmine), libéré en cas de dommage cellulaire, et chargé d’alerter les cellules du système immunitaire inné en cas de traumatisme ou d’infection (PNAS 2009, 87 citations). Nous avons également démontré récemment la capacité des protéases de neutrophiles à cliver l’IL-33 et générer de nouvelles formes matures bioactives (PNAS 2012, sous presse). Dans le cadre du présent projet, nous caractériserons en détail 1) le rôle des protéases dans la régulation de l’IL-33, 2) les fonctions de l’IL-33 dans l’immunité innée et l’activation des cellules lymphoïdes innées de type 2, 3) les fonctions de l’IL-33 dans le noyau des cellules au niveau de la chromatine. Pour cela, nous utiliserons des approches multi-disciplinaires : biologie moléculaire et cellulaire, immunologie, biochimie, protéomique à haut débit, ChIP-Seq, RNA-Seq, bioinformatique, et analyse de souris déficientes pour l’IL-33. Nos précédents articles sur l’IL-33 sont très cités (PNAS 2007 et PNAS 2009 dans le Top 1% Immunologie du Web of Science) et l’expertise (et les outils) que nous avons accumulée ces 10 dernières années devrait nous (PI : Jean-Philippe GIRARD, IPBS-CNRS Université de Toulouse, A+ AERES) permettre de réaliser le projet proposé dans les meilleures conditions.