Une nouvelle stratégie thérapeutique pour combattre les complications métaboliques de l’obésité : l’inhibition de la lipolyse adipocytaire – ObeLip

La planète compte actuellement 600 millions d’individus obèses. En France, 14.5% de la population adulte est obèse. L’augmentation du nombre d’individus obèses a conduit à une explosion de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. La résistance à l’action de l’insuline constitue la pierre angulaire des complications cardiovasculaires et métaboliques. La compréhension des mécanismes sous-tendant les liens entre obésité et inulinorésistance reste floue. Cependant, cette compréhension est essentielle pour proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Plutôt que de viser une perte de poids pharmacologique, un nouveau paradigme serait de combiner les approches non thérapeutiques de prise en charge (interventions nutritionnelles et exercice physique) et des traitements médicamenteux qui amplifient les effets bénéfiques de la perte de masse grasse, en particulier sur l’insulinorésistance. Avec ObeLip, nous proposons une nouvelle stratégie thérapeutique pour combattre les complications métaboliques de l’obésité : l’inhibition de la lipolyse du tissu adipeux. Nous basant sur une série exhaustive de données non publiées, nous considérons qu’inhiber la lipolyse adipocytaire est une stratégie prometteuse pour contrecarrer l’insulinorésistance. Trois tâches correspondent aux objectifs majeurs du projet. La Tâche 1 vise à comprendre les conséquences de la dérégulation de l’expression des lipases observée dans l’obésité humaine. Nous caractériserons des modèles de souris avec une expression diminuée des lipases adipocytaires en termes de capacité lipolytique, composition corporelle, tolérances au glucose et à l’insuline et capacité à l’exercice. Afin de mimer les conditions humaines, les expériences seront conduites à thermoneutralité. La Tâche 2 vise à identifier les mécanismes associant l’inhibition de la lipolyse et l’amélioration de l’action de l’insuline. Des souris avec une déficience partielle globale ou spécifique du tissu adipeux en lipase hormono-sensible seront étudiées. Le métabolisme du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie ainsi que les voies de signalisation de l’insuline seront explorés. Les aspects autonomes aux cellules de la baisse d’expression de lipases seront abordés dans les adipocytes humains. Une attention particulière sera apportée à la production d’adipokines, aux espèces lipidiques impliquées dans la signalisation et à la lipogenèse de novo et, en utilisant de nouveaux modèles de souris, aux rôles des facteurs de transcription hépatiques ChREBP et PPAR?. La Tâche 3 vise à évaluer l’effet thérapeutique préclinique d’un blocage de la lipolyse. L’effet à long terme de l’inhibition de la lipolyse adipocytaire sera évalué ainsi que la combinaison de la restriction calorique ou de l’entrainement physique et du blocage de la lipolyse. Par une modification de la composition en acides gras du régime, les interactions entre les acides gras essentiels et la lipase hormono-sensible seront étudiées. Deux mécanismes d’inhibition de la lipolyse seront comparés en utilisant un inhibiteur spécifique de la lipase hormono-sensible et un nouvel agoniste du GPR109A. Les 3 partenaires (Dominique Langin, Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires, Inserm/Université, Toulouse; Catherine Postic, Institut Cochin, Inserm/CNRS/Université, Paris and Hervé Guillou, Toxicologie Alimentaire, INRA/INP/Université, Toulouse) ont une expertise complémentaire notamment sur la lipolyse, la biologie du tissu adipeux, la signalisation de l’insuline, la lipidomique, le contrôle transcriptionnelle du métabolisme hépatique, les interventions nutritionnelles et l’exercice physique. Ce programme apportera des informations mécanistiques sur les conséquences d’une diminution de l’expression des lipases adipocytaires et l’action des drogues antilipolytiques mais également prépare au développement de stratégies thérapeutiques ciblant l’insulinorésistance associée à l’obésité.