Thérapies protéiques innovantes des maladies rétiniennes – Innovision

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de cécité dans la population de plus de 60 ans, affectant plus de 4 millions d'individus en Europe. La forme humide de la maladie résulte de la croissance anomale de vaisseaux choroïdiens dans la rétine et entraîne des exsudations et hémorragies. La forme sèche résulte davantage d'une atrophie progressive des cellules de l'épithélium pigmentaire de la rétine (EPR), de la choroïde et des photorécepteurs. Les stress oxydants et l'inflammation locale sont des facteurs reconnus favorisant la maladie, la « para inflammation » étant une composante des maladies liées à l'âge. Plus spécifiquement, le facteur H du complément, CFH, un régulateur de la voie alterne a été identifié comme impliqué dans la pathogénie de la maladie depuis la description d'un polymorphisme en position Y402 dans le gène codant dont la mutation d'une Tyrosine en Histidine augmente le risque de DMLA 7,4 fois chez les homozygotes et 4,6 fois chez les hétérozygotes. Les effets de la sur-activation de la voie alterne du complément sont imparfaitement connus et l'inhibition de la cascade du complément pourrait avoir des effets indésirables. Ainsi, l'apport local de CFH non muté apparaît comme une approche plus physiologique.
L'autre cible thérapeutique dans la DMLA est le VEGF, dont la neutralisation par des anticorps constitue le traitement de référence actuel des formes humides avec un effet démontré sur l'exsudation mais peu d'effets sur les néo-vaisseaux et avec comme principal inconvénient la nécessité de réinjection mensuelle intraoculaire.
Ce projet réunit trois sociétés de biotechnologies françaises (le LFB Biotechnologies, SISENE et EYEVENSYS) et une équipe académique (équipe 17 UMRS 872) afin de proposer une solution intégrée, visant à rétablir grâce à l'administration locale de protéines thérapeutiques, l’homéostasie anti-inflammatoire et anti-angiogénique du micro environnement oculaire.
Le CFH peut être fractionné à partir du plasma humain mais peut aussi être produit par recombinaison. Le LFB travaillera à la production de CFH et des plasmides codant pour la protéine et ses variants. Un des buts du projet est en effet d'identifier des variants de CFH aux activités neuro-protectrices et anti-angiogéniques spécifiques. Nos résultats préliminaires ont montré que le CFH humain administré par voie intra-péritonéale a permis de limiter la perte des photorécepteurs dans un modèle de dégénérescence rétinienne et que le CFH ne présente pas de toxicité sur les cellules rétiniennes.
La Nétrine-4, identifiée comme une molécule de guidage axonal, est une protéine secrétée « laminin-like » de la matrice extracellulaire, qui joue un rôle important dans l'angiogenèse. SISENE travaille à caractériser et produire des variants de Nétrine-4. Les résultats préliminaires ont montré que Nétrin-4 est produite dans l'œil pathologique et que sa sur-production réduit l'angiogenèse dans deux modèles animaux. Un des buts du projet est d'identifier les variants de Nétrine-4 aux activités anti-angiogéniques accrues et/ou aux propriétés neuro-protectrices.
EYEVENSYS, assure le développement pré-clinique de la technologie d'électroporation du muscle ciliaire pour la production intraoculaire de protéines thérapeutiques. EYEVENSYS assurera l'optimisation des dispositifs et développera une autre stratégie d'électroporation supra-choroïdienne pour une production plus ciblée des protéines à partir des plasmides, dans les cellules de l’EPR et dans la choroïde.
L'équipe 17 du Centre de Recherche des Cordeliers, UMRS 872, assurera la coordination du projet. En collaboration avec SISENE, le LFB biotechnologies et EYEVENSYS, l'équipe apportera ses compétences en biologie de la rétine et dans l'évaluation thérapeutique sur des modèles pertinents et validés.
Innovision est le projet d’une autre vision, plus innovante, du traitement de la DMLA, grâce à une thérapie protéique ciblée et locale visant à rétablir l'homéostasie rétinienne.