Développement d'un composé "leader" à l'origine d'une nouvelle génération d'anti-paludiques: une approche multi-cibles – MaPI

Le paludisme est un problème majeur de santé publique. En 2007, un objectif ambitieux d'élimination puis d'éradication a été fixé et les mesures de contrôle renforcées. Depuis, le nombre de cas diminue; pourtant on dénombrait encore en 2009 plus de 220 millions de cas. Des initiatives innovantes subventionnent les médicaments pour les populations qui en ont besoin. Le marché des antipaludiques est estimé à environ 500 M€, pour près de 400M de traitements par an.
Le contrôle se heurte à l'obstacle de la résistance parasitaire aux médicaments, y compris aux combinaisons à base d'artémisinine récemment déployées. Pour maintenir l'efficacité du contrôle et relever le défi de l'élimination, de nouvelles molécules sont nécessaires. C'est un processus long et coûteux. Jusqu'à présent, les efforts ont surtout porté sur des cibles des stades intra-érythrocytaires. Ce projet vise à approvisionner le "pipeline" avec des molécules actives sur de nouvelles cibles exprimées à d'autres stades du cycle de P.falciparum et P.vivax.
Le projet est fondé sur la validation par les équipes de l'Institut Pasteur (IP) de nouvelles cibles thérapeutiques, les subtilisine protéases SUB1 et SUB2, qui interviennent en cascade lors de la sortie du parasite hors de la cellule hôte et l'invasion d'une nouvelle. De plus, ces enzymes sont essentielles à la fois pour les stades sanguins et les stades pré-érythrocytaires.
Ce programme R&D est fondé sur les données obtenues par les équipes de l'IP et vise à réaliser en collaboration avec Sanofi-Aventis (SA) la phase translationelle nécessaire pour transformer des "hits" en "lead" avancé ayant les qualités requises pour entrer en phases précliniques. Nous combinerons l'expertise de l'IP en parasitologie, biologie structurale et épidémiologie avec l'expertise des équipes de SA (Unité Stratégies Thérapeutiques contre les maladies infectieuses, Génération de Lead et Réalisation de Composés, et Disposition Sécurité et Recherche Animale).
Nous utiliserons une approche itérative d'optimisation/tests des inhibiteurs des SUBs en prenant comme point de départ les "hits" identifiés. Les produits seront évalués pour l'ADMET et pour une série de critères d'activité (inhibition des enzymes recombinantes Pv/Pf/PbSUB1, des enzymes Pf/PbSUB2 parasitaires, de P.falciparum en culture et de P.berghei in vivo). La conception et l'optimisation des molécules seront guidées par les résultats de la relation structure-fonction (SAR), des études de cristallographie et RMN, de docking in silico, et d'activité contre les parasites, y compris des souches cambodgiennes multi-résistantes P.falciparum et P. vivax.
L'objectif est d'obtenir une molécule non-toxique, active et soluble pour développer une thérapie par voie orale contre le paludisme à P.falciparum ou P. vivax. Trois approches seront utilisées: a) génération de "lead" avancé à partir du pré-"lead" candidat CD3; b) validation de l'inhibiteur de SUB1 A11H6 et développement de "hit" à "lead"; c) une approche de type "fragment-based" (SA). Les efforts principaux concerneront la stratégie centrée sur CD3, avec comme objectifs d'augmenter l'activité d'un facteur 10 à 20 et d'augmenter sa solubilité. Les deux autres approches sont des stratégies de réserve au cas où les produits dérivés de CD3 ne rempliraient pas le cahier des charges des spécifications désirées.
Le projet comprend deux partenaires, un académique (IP) et un industriel (SA). Chaque partenaire engagera plusieurs équipes et des ressources substantielles. L'objectif de ce projet et sa feuille de route répondent aux objectifs de cet appel d'offre. En effet, nous interfaçons une recherche académique à visée thérapeutique avec l'expertise et les outils de la recherche industrielle pour valoriser les découvertes issues de la recherche fondamentale. Nous voulons ici réaliser ensemble l'étape critique en vue du développement de nouveaux produits dont les acteurs de la santé publique et le marché ont un urgent besoin.