Perturbation du cytosquelette dans la maladie d’Alzheimer : étude cellulaire et moléculaire – MAALAD

La maladie d’Alzheimer est caractérisée par l’accumulation de deux types d’agrégats : des plaques extracellulaires contenant des peptides ß-amyloïdes (Aß) et des enchevêtrements neurofibrillaires intra-neuronaux composés de tau, une protéine neuronale associée aux microtubules. Une étape importante dans la compréhension du mode d’action de tau et Aß est de déterminer comment ces deux acteurs de la maladie d’Alzheimer affectent les réseaux neuronaux qui sous-tendent la mémoire. Des études récentes ont révélés une perte plus importante de synapses que ne peut l’expliquer la mort neuronale, suggérant qu’un déficit synaptique serait présent dès les stades initiaux de la maladie. Les synapses représentent la zone de contact entre deux cellules nerveuses et sont formées d’un compartiment pré-synaptique (bouton axonal) et post-synaptique (épine dendritique). Les épines dendritiques, qui constituent la région réceptrice de la plupart des synapses excitatrices, ont une structure hétérogène et varient en volume et en nombre. Leur variation de morphologie est déterminante pour la transmission et la plasticité synaptique, justifiant ainsi l’importance des études structurales de ces protrusions pour la compréhension des fonctions cognitives du cerveau (apprentissage et mémoire). Le cytosquelette d’actine est essentiel à l’établissement et au maintien de la forme ainsi qu’à l’activité des épines. La recherche d’autres acteurs moléculaires a également mis en évidence une implication directe des microtubules dans ces évènements et des études récentes suggèrent que la coordination actine/microtubule est cruciale pour la plasticité synaptique, les mécanismes sous-jacents restant cependant peu connus. Des résultats préliminaires obtenus par le partenaire #1 indique une désorganisation de l’actine dans les épines dendritiques sous l’effet d’Aß. Par ailleurs, un lien direct entre Aß, tau et les réseaux d’actine et de microtubules a été décrit récemment. Chez la drosophile, le peptide Aß accroît de façon synergétique la capacité de Tau à promouvoir des altérations du cytosquelette d'actine conduisant à la neurodégénérescence. D’autres études suggèrent que le désassemblage du cytosquelette microtubulaire dans des cellules exposées à Aß requiert la présence de tau. Par ailleurs, plusieurs observations suggèrent que les formes solubles, et non aggrégées, de tau et Aß représentent les espèces « toxiques » impliquées dans le développement de la pathologie d’Alzheimer.
L’objectif du projet « MAALAD » est de caractériser l’altération des microtubules et de l’actine au cours des phases précoces de la maladie d’Alzheimer par une approche moléculaire et cellulaire. Pour réaliser ce programme, nous regroupons les compétences de 3 groupes de recherche qui étudient les propriétés du cytosquelette et les fonctions neuronales par des approches complémentaires in vivo et in vitro. Nous proposons d’analyser les perturbations du cytosquelette induites par deux acteurs majeurs de la maladie d’Alzheimer, les oligomères Aß et différentes formes de la protéines tau (sauvage et mutées), et d’évaluer les conséquences sur la fonction synaptique. Pour cela, les propriétés du cytosquelette seront étudiées dans des modèles cellulaires classiques, ainsi que dans des neurones en culture qui permettront de corréler les modifications de l’actine et/ou des microtubules avec des aspects plus physiologiques telles que la forme et l’activité des épines dendritiques. En parallèle, nous nous attacherons à comprendre les bases moléculaires de l’altération du cytosquelette par Aß et tau en utilisant une approche en systèmes acellulaires reconstitués à partir de composants purifiés. L’ensemble des résultats devrait nous permettre de déchiffrer certains des mécanismes moléculaires impliqués dans l’altération fonctionnelle du cytosquelette synaptique dans la maladie d’Alzheimer, et d’améliorer notre compréhension sur l’origine des déficits mnésiques de cette démence.