Optimisation et synthèse de nouvelles structures hétérocycliques 4-amino quinoléine-gamma-lactame comme agents antipaludiques. Du « hit » au « lead » potentiel. – QUINOLAC

Différentes voies de synthèse chimique seront étudiées afin de pouvoir proposer différentes variations structurales permettant ainsi d’identifier les motifs essentiels pour une activité in vitro proches des 10-20 nM. Le souci sera de pouvoir identifier une voie de synthèse peu couteuse, convergente mais également d’accéder à de nouvelles séries. Les activités in vitro seront déterminées sur deux clones de Plasmodium falciparum (un clone sensible et un clone résistant à un drogue standard, la Chloroquine) ; la cytotoxicité des meilleurs composés sera
ensuite déterminée ainsi que le mécanisme d’action et enfin l’activité in vivo sur une souris par injection intrapéritonéale (injection correspondant à 5-20 mg/kg/jour).

Pouvoir contribuer au développement d’un médicament efficace dans le traitement du paludisme et la meilleure compréhension des mécanismes d’actions associés. Il est envisagé également de s’attaquer à de nouvelles voies thérapeutiques qui pourraient émerger des résultats et de l’expérience de cette première étude.
Dans un souci de pouvoir répondre à une demande de traitement de maladies négligées tropicales telles que la leishmaniose et le trypanosome, certaines molécules développées dans le cadre de notre étude antipaludique seront évaluées dans le cadre de partenariats au sein du Consortium Antiparasitaire (CaP ; www.consortium_aparasitaire.u-psud.fr) et grâce à la station de criblage biologique de Roscoff, dans le cadre d’accords de confidentialité.

Une partie des résultats (ceux qui sont protégés par le premier brevet) ont fait et vont faire l’objet de communications orales ou séminaires (Universiteit Katholiek Leuven, Belgique, Avril 2012; 1ère Ecole d’Eté du Consortium anti-Parasitaire (CaP), 25-27 Juin 2012, Les Pensières, Annecy ) et par affiches dans des congrès nationaux et internationaux dans le domaine de la synthèse organique (JNOEJC 2012, Lille, Juin 2012 ; BOSS 2012, Leuven (Belgique), Juillet 2012) et de parasitologie (Consortium Antiparasitaire (CaP), Toulouse, Février 2012). Un article résumant ces premiers résultats est paru au début de 2013 dans le Journal of Medicinal Chemistry. Un premier brevet a était déposé et une demande d’extension internationale est en cours d’évaluation.

Une partie des résultats (ceux qui sont protégés par le premier brevet) ont fait et vont faire l’objet de communications orales ou séminaires (Universiteit Katholiek Leuven, Belgique, Avril 2012) et par affiches dans des congrès nationaux et internationaux dans le domaine de la synthèse organique (JNOEJC 2012, Lille, Juin 2012 ; BOSS 2012, Leuven (Belgique), Juillet 2012) et de parasitologie (Consortium Antiparasitaire (CaP), Toulouse, Février 2012; 61st meeting ASTMH, Atlanta, Novembre 2012). Un premier brevet a était déposé et une demande d’extension internationale est en cours d’évaluation.

Nous avons mis au point une synthèse de deux séries de gamma-lactams fluoroalkylés dérivés de 4-aminoquinoléines dans le cadre d’un axe de recherche dédié à la synthèse et à la recherche de nouveaux candidats médicaments dans le traitement du paludisme. Ces molécules ont pu être obtenues en plusieurs étapes aboutissant à l’identification de plusieurs composés aux activités in vitro modérées à bonnes lors de tests in vitro sur des clones de P. falciparum à sensibilité variable (CI50 proche de 100-400 nM). Les activités obtenues indiqueraient que nos molécules ont une activité similaire ou meilleure que la chloroquine et également insensible aux phénomènes de résistance associés à la chloroquine (index de résistance pour les trois « hits » proche de 1.0). Dans le cadre de cette demande ANR il est donc envisagé a) d'améliorer les activités in vitro de nos premiers hits pour atteindre des CI50 proches de 10-30 nM par des optimisations chimiques de nos structures et établir qu'elles possèdent un bon profil pharmacologique (pas de cytoxicité et actives in vivo), b) développer des synthèses alternatives plus courte et moins onéreuse et c) accéder à des nouvelles structures gamma-lactames utilisant des nouvelles approches de synthèses, molécules non revendiquées dans un premier brevet déposé. Bien que nos premières structures possèdent un motif fluoré, notre connaissance actuelle ne nous permet de connaitre exactement quels sont les motifs essentiels piur déceler une activité. Un des objectifs majeur de ce projet est donc d'identifier le pharmacophore et cela passera par une étude détaillée de relation-structure activité utilisant différentes variations chimiques au moyen de diverses approches chimiques.