Rôle du microenvironnement cellulaire et de l'inflammation sur la réponse immunitaire dans l'allergie aux produits chimiques – Allergochem

Les allergies sont une partie intégrante de notre société industrielle à un point tel que l'OMS les a classées comme la quatrième pathologie en termes de morbidité. Les allergies sont en constante progression au cours des 20 dernières années et constituent un vrai problème de santé publique. Leur impact sur les coûts financiers et la qualité de la vie (hospitalisations, arrêt maladie) est indéniable.
La dermatite de contact peut être définie comme un processus inflammatoire touchant la surface de la peau. Elle est généralement induite par un contact avec un produit chimique présent dans l'environnement et provoquant des lésions de la peau, des muqueuses au moyen de réactions allergiques et/ou irritantes. Dans ce contexte, la connaissance scientifique des mécanismes de base des réactions allergiques et inflammatoires dans le cas de l’exposition à des produits chimique au niveau environnemental, domestique ou professionnel est d'une importance primordiale étant donné la fréquence d'utilisation de ces produits dans la vie quotidienne.
Ce projet vise à comprendre comment la réactivité chimique des molécules allergisantes peut modifier le microenvironnement cellulaire de la peau et imposer des décisions clés concernant les réponses immunitaires innées et adaptatives à ces produits chimiques ; ces réponses immunitaires conduisant à des maladies allergiques inflammatoires. Notre hypothèse est que le produit chimique en fonction de sa réactivité chimique intrinsèque (lysine, cystéine, cytotoxiques, potentiel redox ...) peut modifier spécifiquement l'environnement des cellules épithéliales de la peau et fournir des informations aux cellules dendritiques via la libération de produits ou via une action directe sur la cellule dendritique. Ces modifications seront directement à l’origine du type et de la gravité de la pathologie cutanée résultante.
Nous chercherons donc à identifier les événements clés de l’interaction des molécules chimiques sensibilisantes avec les processus biologiques (fixation aux protéines, expression génique et ARN non codants comme les miRNA) et l’intégration de ces événements dans des modèles murins in vivo (modèle LLNA; modèle MEST) utilisant des souches génétiquement modifiées.
Les principales retombées attendues sont : (1) l’identification de nouveaux mécanismes dans l’allergie cutanée aux produits chimiques, (2) l’identification de nouveaux biomarqueurs de l’allergie de contact par l’emploi d’une approche originale de génomique dans les modèles in vitro et in vivo du projet, (3) l’emploi de ces biomarqueurs pour le développement de nouveaux outils qui pourront être intégrés dans les modèles in vitro ou dans un arbre de décision pour le remplacement de l’expérimentation animale.
Pour remplir ces objectifs ce projet est divisé en 6 tâches :
Tâche 1: Profil de réactivité peptidique des molécules sensibilisantes; Tâche 2: Expression des gènes Nrf2-dépendants et rôle du stress oxydant dans les cellules dendritiques en réponse aux molécules sensibilisantes; Tâche 3: Réponse biologique in vivo et in vitro de la peau aux molécules sensibilisantes par une approche génomique (expression gène et miRNA); Tâche 4: Mesure de la réponse in vivo dans les modèles LLNA et MEST (souris WT et Nrf2 KO); Tâche 5: Analyse in vivo de la réponse immune chez les souris WT et Nrf2 KO; Tâche 6: Intégration et analyse des résultats: modèle fonctionnel de la réponse aux molécules sensibilisantes, établissement des corrélations in vivo et in vitro.
Le consortium est composé de 5 partenaires représentant différentes expertises : allergie, immunologie, toxicologie, génomique et chimie. Ce consortium possède une expertise reconnue dans les modèles in vivo et in vitro d’évaluation des effets des produits chimiques : expérience dans le traitement des cellules par les produits chimiques, utilisation des modèles animaux (voies d’exposition, manipulation et santé animale, éthique animale), exploitation des résultats.