Thérapie cellulaire et maladie d’Alzheimer : étude du potentiel thérapeutique et des mécanismes d’action des cellules souches olfactives humaines – AD HOC

Contexte
Actuellement, 7 millions d’Européens souffrent de la maladie d’Alzheimer. La société américaine dépense annuellement plus de 100 milliards de dollars pour cette maladie et il est prévu que ce coût s’élève à 500 milliards de dollars en 2020. Outre la perte de mémoire, cette maladie se caractérise par une importante mort cellulaire. Au niveau mondial, nous sommes l’un des trois laboratoires à avoir mis au point une méthode de purification des cellules souches adultes de la cavité nasale humaine. Nous avons par ailleurs observé leur capacité à améliorer les symptômes locomoteurs dans un modèle rat de la maladie de Parkinson.
Les trois partenaires du projet viennent de démontrer que les cellules souches olfactives (CSO) de la cavité nasale humaine, greffées dans le liquide céphalo-rachidien de souris dont l'hippocampe avait été préalablement lésé, étaient capables de i) migrer spécifiquement vers les zones de lésion cérébrale, ii) s’y différencier en neurones, iii) restaurer la potentialisation à long terme (LTP) et iv) favoriser la récupération des capacités mnésiques des souris lésées. De manière intéressante, des résultats similaires ont été observés lorsque les CSOs étaient injectées dans le liquide céphalo-rachidien. Par ailleurs, nous avons observé que des CSOs injectées dans le sang migrent dans les hippocampes lésés. Nous avons maintenant pour objectif de confirmer ces résultats dans un modèle de souris transgénique pour la maladie d'Alzheimer. De plus, en vue de nous rapprocher du lit des patients, nous réaliserons des greffes encore moins invasives en transplantant les cellules souches en intraveineux.
Projet
Le projet AD HOC implique trois équipes académiques et une société de biotechnologie, VECT-HORUS, experte dans l’étude du passage de la barrière hémato-encéphalique, qui ont déjà travaillé et publié ensemble. A l’aide d’un modèle de souris transgénique (5xFAD) qui présente à la fois des pertes cellulaires et des déficits mnésiques, nous allons comparer deux modes de transplantation cellulaire peu invasifs, à savoir en intra-thécal et en intra-veineux. De manière plus spécifique, nos objectifs sont de :
o évaluer le bénéfice thérapeutique d’une greffe intraveineuse de CSOs
o identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la migration des CSOs à travers la barrière hémato-encéphalique et au sein du parenchyme cérébral.
o évaluer le rôle des peptides beta amyloïde sur le métabolisme des CSOs.
Résultats attendus
Toutes les techniques envisagées sont maitrisées par le consortium. Nous espérons pouvoir:
• confirmer les données précédentes sur le potentiel thérapeutique des CSOs, notamment en rétablissant les capacités mnésiques d’animaux lésés. Si les CSOs traversent bien la barrière hémato-encéphalique et migrent à travers le parenchyme nerveux, nous pourrons alors envisager des greffes en intraveineuse;
• améliorer nos connaissances dans le domaine des mécanismes moléculaires qui participent i) au homing des cellules souches vers les zones lésées du cerveau; ii) à la migration dans le parenchyme nerveux et iii) à la différenciation cellulaire.
• Identifier les voies de signalisation impliquées dans la différenciation des CSOs lorsqu’elles sont mises en présence de peptides beta amyloïde.

En cas de succès, cette nouvelle étude sur les CSOs, qui sont prélevables chez l’homme de manière peu invasive et n’induisent pas de tumeurs, ouvrirait la voie à des essais cliniques basés sur des transplantations autologues, comme nous l’avons fait avec un autre type cellulaire chez des patients paraplégiques.