Nouvelles fonctions du récepteur de la transferrine : Un récepteur multi-ligand impliqué dans la physiologie et la pathologie – TFRIGA

L’IgA existe chez l’homme sous deux isotypes: IgA1 et IgA2 et sous différents états de multimérisation. L’IgA1 prédomine dans le sérum et est trouvée à 90% sous forme de monomère (m) et à 10% sous forme polymérique (p). L’IgA est rarement impliquée dans la réponse anticorps et les IgAm jouent un rôle anti-inflammatoire. Le rôle des IgAp reste néanmoins inconnu. Nous avons démontré que le récepteur à la transferrine (RTf1) fixe l’IgA1p et les complexes immuns à IgA1 (IgA1-IC). Notre hypothèse est que le rôle de l’IgA1p est lié à son interaction avec le RTf1.
Le projet s’intéresse aux conséquences physiologiques et pathologiques de l’interaction entre IgA1p ou IgA1-IC et RTf1. Nous utiliserons deux modèles où le RTf1 joue un rôle central: l’érythropoïèse et la néphropathie à IgA (NIgA), première cause de glomérulonéphrite primaire résultant de dépôts mésangiaux d’IgA1-IC évoluant vers l’insuffisance rénale. Nos données acquises (en collaboration avec le Pr O. Hermine, Necker, Paris) montrent que l’IgA1p sérique potentialise la prolifération des érythroblastes induite par l’érythropoïétine (Epo) et le Stem Cell Factor (SCF). Par ailleurs, dans la NIgA, la prolifération mésangiale induite par les IgA1-IC de patients potentialise la signalisation du récepteur au PDGF. L’interaction IgA1p/RTf1 apparaît donc comme un nouveau facteur modulant les réponses prolifératives aux facteurs de croissance.
Le premier axe est centré sur l’érythropoïèse. Nos données acquises montrent que l’interaction IgA1p/RTf1 abaisse le seuil d’intensité des signaux d’activation nécessaire pour une stimulation des érythroblastes par l’Epo et le SCF. De plus faibles concentrations de facteurs de croissance sont alors suffisantes pour une réponse proliférative optimale. Ceci est observé avec les concentrations physiologiques médullaires d’IgA1p et d’Epo/SCF. Les bases moléculaires de ce phénomène seront analysées (tâche 1). Une conséquence de ces données est que la production d’IgA1p pourrait jouer un rôle important dans la réponse physiologique à l’anémie. La production d’IgA1p sera analysée en réponse à un stress hypoxique (tâche 2). La tâche 3 évaluera le potentiel thérapeutique de l’injection d’IgA1p pour des patients atteints de la maladie rénale chronique, notamment ceux répondant mal à des injections d’Epo recombinant.
Pour le second axe, nous avons développé un modèle de transfert passif dans lequel l’injection de complexes à IgA à des souris reproduit les caractéristiques de la NIgA. Comme pour l’érythropoïèse, les IgA1-IC augmentent la sensibilité des cellules à un facteur de croissance, le PDGF. La voie PI3K/Akt est impliquée dans ce modèle. La tâche 4 disséquera les bases moléculaires de la signalisation par le RTf1 responsables de cette sensibilité accrue. La comparaison des données obtenues pour les tâches 1 et 4 permettra de préciser les étapes de signalisation impliquées dans cette sensibilité accrue. L’activation combinée des cellules mésangiales par le PDGF et le couple IgA1-IC/RTf1 pourrait avoir des conséquences en terme transcriptionnel et par là dans la prolifération mésangiale et dans l’inflammation locale responsable de la progression de la NIgA vers l’insuffisance rénale. Les profils d’expression génique induits par IgA1-IC et PDGF, séparément ou ensemble seront comparés (tâche 5). Finalement, le ciblage, dans les cellules mésangiales, des voies d’activation mobilisées par le couple IgA1-IC/RTf1, pourrait avoir un intérêt thérapeutique considérable dans la NIgA qui sera évalué (tâche 6).
Ce projet permettra de comprendre les fonctions des signaux d’activation générés par le couple IgA1p/RTf1 dans la modulation de la sensibilité des cellules aux signaux prolifératifs des facteurs de croissance dans un contexte physiologique et pathologique. Le projet disséquera comment cette sensibilité accrue se met en place et évaluera son potentiel clinique et thérapeutique.