JCJC SIMI 7 - JCJC : Sciences de l'information, de la matière et de l'ingénierie : Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique

Désymétrisation énantiosélective organocatalysée de composés méso – ORCADEME

Briser le miroir : une chance pour l’obtention de molécules chirales d’intérêt

Développement d’outils et de méthodologies efficaces pour la synthèse énantiosélective de molécules biologiques d’intérêt

Organocatalyse et symétrie cachée : deux outils pour construire rapidement et sélectivement des briques moléculaires complexes

L’ambition du projet ORCADEME est de développer de nouveaux organocatalyseurs chiraux dans le contexte d’une méthodologie basée sur le concept de symétrie cachée, focalisée essentiellement sur la désymétrisation de diols méso permettant la synthèse de motifs THP. Cette approche permet de couvrir plusieurs aspects fondamentaux :<br />1- la création de nouveaux réactifs, basés sur la synthèse rationnelle de nouveaux organocatalyseurs chiraux, dans le but de contourner les problèmes associés à ceux existants (longues synthèses, substrats dépendants, synthèse racémique…).<br />2- une stratégie réunissant les concepts de la symétrie cachée et d’économie de réactifs chiraux appliquée à la synthèse d’unités bis-THP précurseur de molécules naturelles complexes.<br />3- développement de nouvelles réactions asymétriques organocatalysées sur des motifs THP dérivés de pyranones méso, en s’appuyant toujours sur le concept de symétrie cachée et de réaction de désymétrisation de composés méso.

Ce projet a été divisé initialement en 3 tâches, avec chacune des objectifs intriqués et complémentaires:
1) La tâche 1 a été conduite comme prévue par une doctorante recrutée sur le projet ANR et a permis de développer la synthèse d’une nouvelle famille d’organocatalyseurs chiraux et de leur application en méthodologie de synthèse pour la désymétrisation de diols primaires portés par un motifs THP méso.
2) La tâche 2 a été conduite par un autre doctorant financé par une bourse MESR, qui a mis au point la désymétrisation organocatalysée de diols-1,3 acycliques, appliquées à différentes post-fonctionnalisations d’intérêt synthétique, ainsi qu’à la synthèse totale de la (-)-Diospongine A.
3) La tâche 3 initialement prévue n’a pas été entreprise, suites aux résultats obtenus dans la tâche 2, très prometteurs et aux perspectives, à notre sens, plus ambitieuses. Cette nouvelle orientation a été menée conjointement par le chercheur postdoctoral (12 mois) associé recruté par l’ANR et le doctorant précédent recruté sur une bourse ministérielle (MESR)

Ce projet a permis :
1) la mise au point d’une méthode de désymétrisation organocatalysée de diols méso primaires porteurs de centres stéréogènes quaternaires, difficilement accessibles par d’autres voies de synthèse ;
2) le développement d’une stratégie efficace et générale pour désymétriser des diols acycliques méso, connus pour des substrats difficiles à être obtenu par une approche impliquant une réaction de transfert d’acyle ;
3) cette étude a révélé une particularité mécanistique qui a pu être mis à profit lors de réactions de double dédoublement cinétique catalytique, et qui pourrait être généralisée à d’autres systèmes ;
4) de développer et de rationaliser la structure d’organocatalyseurs basés sur les charpentes diméthylaminopyridine et isothiourée. Actuellement ces récents résultats ouvrent une nouvelle direction de recherche.

Ce financement ANR JCJC nous a permis d’établir une thématique de recherche, qui est actuellement poursuivie au laboratoire tout en ouvrant de nouvelles perspectives en terme de résultats de recherche fondamentale mais aussi appliquée.

Les connaissances acquises au cours de ce projet seront mises à profit dans le design de nouveaux organocatalyseurs. Leurs caractéristiques physico-chimiques seront mesurées lors d'une collaboration internationale avec le groupe d'Herbert Mayr à Munich.
Les effets d'amplification de l'énantiosélectivité observés dans les réactions étudiées vont être étendus à d'autres transformations afin d'obtenir des briques moléculaires chirales de grande énantiopureté.

2 articles dans des revues à hauts impacts facteurs (Angewandte Chemie International Edition et Organic Letters)
1 chapitre de livre
> 10 communications orales

Actuellement, les produits naturels et leurs analogues structuraux représentent 60 % des médicaments utilisés cliniquement. Malheureusement, les produits naturels sont généralement, quantitativement peu accessibles, mais la synthèse totale est une solution possible à ce problème, afin d’obtenir ces produits biologiquement actifs dans des quantités satisfaisantes. Cela permet aussi de synthétiser des analogues simplifiés qui peuvent avoir une activité similaire voire meilleure. La synthèse totale est aussi le champ d’expérience pour le développement de nouvelles méthodologies et de nouvelles stratégies de synthèse d’analogues de produits naturels. Cependant, ces nouveaux outils doivent respecter plusieurs critères fondamentaux, comme la sélectivité, l’efficacité ainsi que le concept d’éco compatibilité.

Récemment Baran et Hoffmann ont classifié les différents types d’économie en synthèse (atome, étape, redox) qui peuvent servir comme nouvelles bases pour le chimiste. Nous proposons d’en additionner une autre : l’économie d’étapes énantiosélectives. Habituellement, la synthèse de cibles qui présentent de nombreux centres stéréogéniques, conduit à une inflation d’étapes énantiosélectives, et en particulier pour les substrats acycliques, où l’induction diastéréosélectives est souvent faible.
Une solution à ce problème, est d’utiliser des étapes énantiosélectives qui peuvent créer plusieurs centres stéréogènes en même temps (comme dans les cycloadditions de Diels-Alder). Une autre méthode, pour révéler plusieurs centres stéréogéniques en une étape, est de désymétriser des composés méso. Cette stratégie est basée sur la détection dans la molécule cible, d’une symétrie locale, aussi appelée « symétrie cachée ». Dans ce cas, il faut repérer lors de la rétrosynthèse un intermédiaire clé, le composé méso achiral, mais qui contient néanmoins les éléments stéréogènes par paire(s). A ce stade, une simple étape énantiosélective révèle tous les éléments stéréogènes présents, offrant ainsi, une brique moléculaire optiquement active, en une seule étape.

Par ailleurs, lorsque l’étape de désymétrisation du composé méso est réalisée à l’aide d’un organocatalyseur, les aspects économie d’étapes énantiosélectives et éco-compatibilité sont réunis. Dans notre projet, nous nous sommes intéressés aux motifs tétrahydropyranes (THP) optiquement purs, présents dans de nombreux produits biologiquement actifs comme la Ratjadone A, l’Ambruticine S, le Phorboxazole B ou l’Exiguolide. La partie contenant les THP hautement fonctionnalisés constitue généralement la partie la plus complexe à synthétiser.

Dans ce contexte, le projet Orcademe propose de développer de nouveaux outils en organocatalyse pour synthétiser des hétérocycles cis-2,6-THP à partir de différents précurseurs méso. Différentes réactions organocatalysées, incluant la catalyse nucléophile et l’aminocatalyse, seront employées dans l’étape de désymétrisation énantiosélective. Dans une première partie, nous nous concentrerons sur le transfert d’acyle énantiosélectif sur des diols primaires méso, portant des hétérocycles tétrahydropyraniques. Notre objectif, est de proposer un design rationnel d’une nouvelle classe d’organocatalyseurs chiraux, les 4-dialkylaminopyridines, et de les utiliser comme agent acylant. Dans une seconde partie, nous voulons appliquer le concept de « symétrie cachée » pour construire d’importants fragments de molécules complexes (Exiguolide and Phorboxazole B) à partir d’un dérivé méso 1,3-diol secondaire commun aux deux composés naturels, en utilisant les catalyseurs développés et utilisés dans la première partie. Finalement, la troisième partie sera dédiée au développement d’une nouvelle approche pour la désymétrisation de méso cis-2,6-pyranones disubstituées facilement accessibles. Le concept réside dans l’utilisation de l’aminocatalyse pour l’a-hydroxylation et l’a-méthylènation asymétrique, permettant de révéler jusqu’à trois centres stéréogénes en une étape.

Coordination du projet

Cyril BRESSY (UNIVERSITE AIX-MARSEILLE III) – cyril.bressy@univ-amu.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ISM2 UMR6263 UNIVERSITE AIX-MARSEILLE III

Aide de l'ANR 190 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 48 Mois

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