Mémoire de Chiralité dans les Réarrangements Radicalaire en Cascade des Enediynes – MOCER2

Les réactions radicalaires tandems et plus généralement, les processus radicalaires en cascade, ou domino, ont attiré l’attention des chimistes par leur élégance, et par les multiples possibilités qu’ils offrent pour construire des architectures moléculaires complexes. Toute réaction en cascade conduisant à des hétérocycles hautement fonctionnalisés peut être considérée comme un processus vert, dans la mesure où elle intègre parfaitement les préoccupations actuelles d’économie d’atomes.
Dans la première partie de notre projet, nous proposons de réaliser des synthèses originales de composés hétérocycliques polycycliques à l’aide d’un réarrangement en cascade mettant en jeu des réactions polaires et radicalaires. Ce processus fait intervenir successivement : le transfert-1,3 d’un proton, une cyclisation de Saito-Myers, le transfert-1,5- d’un atome d’hydrogène, et enfin une étape de couplage intramoléculaire du biradical résultant. L’extention de ce processus à des allényl-métaux et à des métal-oxo allénolates est envisagée.
La deuxième partie du projet portera sur le phénomène de "Mémoire Chiralité" dans ces réarrangements. Des réactions énantiosélectives mettant en jeu des réarrangements d’ènediynes n’ont jamais été décrites. Nous envisageons donc d’utiliser le phénomène de "Mémoire de Chiralité" pour la synthèse énantiosélective des composés hétérocycliques. Des résultats préliminaires, obtenus à partir de substrats impliquant la formation d’intermédiaires radicalaires de type capto-datif, ont validé cette approche, et de hauts excès énantiomériques ont été observés. La généralisation de cette stratégie devrait permettre l’accès à des molécules d’intérêt biologique.
La dernière partie du projet sera dédiée aux calculs théoriques des barrières de rotation dans les intermédiaires radicalaires, ainsi qu’à la détermination du chemin réactionnel. Ces calculs devraient apporter un éclairage nouveau sur les paramètres qui contrôlent la conservation de la chiralité.
Les ènediynes sont connus pour avoir des activités antitumorales grâce à leur aptitude à couper l’ADN, ce qui engendre l’apoptose cellulaire. Il a été prouvé que l’origine de cette activité est liée à leur aptitude à évoluer, selon les cyclisations de Bergman ou de Saito-Myers, pour donner naissance à des biradicaux très réactifs. L’évaluation des activités biologiques des substrats, comme des produits de réarrangement est planifiée. A ce stade, il serait prématuré d’impliquer des équipes de biologistes dans le projet. Toutefois, des contacts seront établis et en cas de retombées positives un véritable partenariat avec les équipes compétentes sera envisagé dans le cadre de programmes de recherche plus spécifiques.