Impact de l’infection et de la capture de Brucella sur la fonction des cellules dendritiques et l’immunité – BRUTir

Les bactéries du genre Brucella sont responsables de la brucellose, une zoonose qui touche de nombreux de mammifères, y compris l'homme. La brucellose est une maladie chronique invalidante qui résulte de la propagation systémique de Brucella dans divers organes. La capacité de Brucella à envahir, survivre et se répliquer dans les cellules phagocytaires est indispensable au succès de l'infection et à l’établissement de sa forme chronique. Cependant les mécanismes biochimiques sous-jacents à ces événements ne sont pas encore bien définis. Les capacités immuno-supressives des facteurs de virulences de Brucella commencent seulement à être perçu. Notre objectif est de caractériser les conséquences de l'infection par Brucella sur les cellules professionnelles de présentation antigénique les plus actives, les cellules dendritiques (DCs). Des approches expérimentales in vitro et in vivo mesureront l'impact de l’infection par Brucella et de ses différents effecteurs sur la fonction des DCs.
Les DCs ont été initialement identifié pour leur capacité unique à présenter les antigènes aux lymphocytes T naïfs. Les DC sont efficacement infectées par Brucella in vitro et in vivo, toutefois peu de choses sont connues sur leur rôle pendant l'infection et le développement de la maladie. Quel est le rôle des effecteurs bactériens dans le contrôle de l'activation des DCs? Quelle est la forme de la réponse immunitaire induite par ces cellules? Il est essentiel de caractériser la présentation des antigènes de Brucella par les DCs infectées pour mieux comprendre les capacités d'évasion de cette bactérie. Les DCs sont activées par les agents pathogènes et réagissent en déclenchant des réponses adaptatives médiées par les lymphocytes T. Nous avons montré que l’effecteur sécrété Btp1 par Brucella contrôle l’activation des DCs infectées et inhibe différentes fonctions telles que la production de cytokines et la présentation antigénique. Cette inhibition mène éventuellement à une inertie du système immunitaire. L'interaction de Brucella avec les DCs est donc susceptible de conditionner le résultat de l'infection et l’absence d’une immunité protectrice chez l’hôte. L'interaction de Brucella avec les DCs et ses effets sur l'activation des lymphocytes T seront étudiés en détail. L'impact de différents mutants sur la fonction des DCs infectées sera ainsi évalué grâce à des méthodes de biologie cellulaire et d’immunologie. En particulier, l'importance des effecteurs Btp1 et un nouveau membre de la famille Btp, que nous avons appelé Btp2 sur la production de cytokines et la présentation de l’antigène par les molécules du CMH I et CMH 2 seront au centre de nos investigations. In vivo, des études seront aussi entreprises lors de l’infection de différentes souris transgéniques aux fonctions immunitaires compromises par diverses souches de bactéries sauvages et mutantes. Ces expériences viseront à quantifier la réponse immunitaire induite par Brucella et à définir l'incidence des DCs infectées sur cette réponse.
La réunion des compétences complémentaires des équipes de J-P Gorvel (interactions hôtes-pathogènes) et Philippe Pierre (biologie des cellules dendritiques) créera une synergie afin d'apporter un nouvel éclairage sur l'importance des DCs dans l’infection par Brucella. Notre projet de recherche devrait définir la fonction de plusieurs effecteurs bactériens et leur importance respective pour établir avec succès une infection. En outre, la dissection des manipulations du système immunitaire effectuées par Brucella devrait donner des informations précieuses sur la fonction des DCs comme master régulateur du système immunitaire. Nous définirons ainsi comment ces cellules peuvent contrôler la réponse immunitaire en fonction du contexte environnemental. Enfin, nous espérons proposer des stratégies pour contrer l'activité immunosupressive de Brucella, afin de réduire la chronicité de la maladie dans des modèles animaux.