Rôle de PiT1 dans la régénération, l'inflammation et la carcinogénèse hépatique – PiT-LIRIC

L’objectif de ce projet est d’évaluer le rôle de PiT1 dans la régénération, l’inflammation et la cancérogenèse hépatique.

PiT1 (SLC20A1) est une protéine membranaire, largement exprimée dans l’organisme, dotée de multiples fonctions : c’est un cotransporteur sodium-phosphate, un récepteur de rétrovirus et, comme nous l’avons montré récemment, un modulateur de la prolifération cellulaire et de l’apoptose. PiT1 est essentiel au cours du développement car l’invalidation de PiT1 par recombinaison homologue est létale au stade embryonnaire en raison d’une absence quasi-complète de développement du foie. Des résultats préliminaires ont montré que PiT1 est surexprimé de manière très précoce et intense dans le foie après une hépatectomie partielle ; PiT1 est également surexprimé dans les nodules d’hépatocarcinome murin et humain. Enfin, une possible implication de PiT1 au cours de l’inflammation hépatique est suggérée par le fait que NF-kB, un médiateur essentiel de l’inflammation, contrôle la transcription de PiT1.

Ce projet combine des approches in vitro, sur des cellules hépatiques en culture primaire et des lignées cellulaires d’hépatocarcinome, in vivo sur des souris chez lesquelles PiT1 est surexprimé ou inactivé sélectivement dans le foie, et chez l’homme au cours de maladies hépatiques (stéatose hépatique, cirrhose, hépatocarcinome).

L’objectif est de répondre aux questions suivantes :
• Quels sont les stimuli qui induisent une surexpression de PiT1 dans le foie après une hépatectomie partielle ? Cette surexpression est-elle nécessaire à la régénération hépatique dans ce contexte ?
• La surexpression de PiT1 est-elle un évènement précoce au cours de l’inflammation hépatique et de la cirrhose ? Est-il possible de différer ou de réduire l’inflammation hépatique en diminuant l’expression de PiT1, ou, au contraire, de la majorer en surexprimant PiT1 ?
• La seule surexpression de PiT1 dans les hépatocytes est-elle capable d’induire un hépatocarcinome ? L’invalidation partielle ou totale de PiT1 dans le foie peut-elle différer ou réduire la survenue ou la progression d’un hépatocarcinome ?

Le consortium associe trois équipes dont les domaines d’expertise et le savoir-faire sont complémentaires et synergiques : biologie cellulaire et physiologie de PiT1, hépatogastroentérologie clinique et expérimentale, physiopathologie des maladies inflammatoires.

Ce projet est une étape essentielle pour valider l’hypothèse, basée sur des résultats préliminaires solides, que PiT1 peut être utilisé comme un marqueur précoce de maladie hépatique et une cible thérapeutique originale dans ce champ pathologique où l’arsenal thérapeutique actuel est encore insuffisant.