Synthèse et étude des relations structure-activité d’analogues trifluorométhylés du tripeptide GPE – CF3-GPE

Les accidents cérébraux liés à des ischémies aigues, pour lesquels ils n?existent toujours pas de traitement efficace, sont une des causes majeures de mortalité et d?infirmité à long terme chez l?adulte, Ils représentent une part très importante des dépenses de santé dans les pays développés avec une prise en charge du malade de plus en plus élevée. Actuellement, les ischémies aigues peuvent être traitées par des thrombolytiques à condition que le patient soit hospitalisé dans les plus brefs délais. Néanmoins, de nouveaux traitements sont actuellement en développement et sont basés sur le concept de neuroprotection. Le processus de mort neuronale a largement été décrit et son évolution est progressive. Une fenêtre thérapeutique est donc ouverte pour permettre une intervention. Ainsi, l?administration de composés neuroprotecteurs exogènes puissants, permettant de préserver ou bien même de régénérer les neurones, est une stratégie très prometteuse pour le traitement de nombreuses attaques du système nerveux central. Par ailleurs, cette stratégie pourrait être étendue aux maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, de Parkinson ou d?Huntington. De tels mécanismes de neuroprotection se produisent naturellement dans le cerveau des mammifères, particulièrement les cerveaux immatures et sont induits par des facteurs de croissance neurotrophiques. Parmi les facteurs de croissance endogènes, IGF-1, un peptide constitué de 70 acides aminés, a été particulièrement décrit pour ses effets neuroprotecteurs puissants, in vitro et in vivo pour divers type d?ischémie. Malgré ces excellentes propriétés, l?utilisation clinique d?IGF-1 pourrait être problématique à cause de sa faible aptitude à passer la barrière hémato-encéphalique et de ses effets mitogéniques potentiels. Cependant, il semble qu?IGF-1 subisse l?action d?une protéase dans les tissus cérébraux endommagés pour libérer le tripeptide glycine-proline-glutamate (GPE). Bien qu?il ne présente aucun effet neurotrophique, GPE montre des activités remarquables au niveau du système nerveux central. Il présente des propriétés de neuromodulation permettant la libération d?acétylcholine ou de dopamine. GPE présente également une très forte affinité pour les récepteurs au glutamate et exerce une puissante activité neuroprotectrice in vitro vis-à-vis de nombreux types de neurones sur de nombreux dommages neuronaux d?origine excitotoxique ou ischémique. Par ailleurs, GPE présente des effets neuroprotecteurs dans différents modèles animaux sur des mécanismes neurodégénératifs comme la maladie d?Alzheimer, de Parkinson ou d?Huntington. Du fait de sa simplicité structurale et de ses importantes propriétés, le tripeptide GPE a été très rapidement considéré comme un «lead» très prometteur pour l'émergence d'analogues stucturaux à fort potentiel pour le traitement de maladies du système nerveux central et de désordres neurodégénératifs. Cependant, GPE ainsi que l?ensemble des analogues décrits et brevetés présentent une faible stabilité métabolique vis à vis des protéases ainsi qu?une faible lipophilie limitant le passage de la barrière hémato-encéphalique. Ces deux inconvénients constituent un réel frein à leur utilisation clinique. Ce projet consiste en la synthèse et l?étude des relations structure-activité d'analogues trifluorométhylés du tripeptide GPE. Du fait de ses propriétés conformationnelles particulières, la proline joue un rôle clef dans l'activité biologique du GPE. L?incorporation d?une proline ou d?une pseudoproline comportant un groupement CF3, en lieu et place du résidu proline, augmentera sa stabilité métabolique et sa lipophilie permettant une meilleure biodisponibilité. De plus, les changements conformationnels induits par ces motifs pourront conduire à une meilleure activité neuroprotectrice. Le groupement CF3 sera introduit en position 2 ou 5 par rapport à la fonction amine. Ainsi, les analogues trifluorométhylés synthétisés comporteront de fortes similitudes structurales avec les dérivés non-fluorés les plus efficaces. Dans un premier temps, des voies de synthèse d?acides aminés trifluorométhylés cycliques hautement sélectives seront mise au point. Dans un second temps de nouvelles méthodes de couplage peptidique seront étudiées pour permettre l?incorporation des CF3-AAs au sein du tripeptide GPE. La validation de ces deux jalons constituera une grande avancée scientifique et technique compte tenu de la forte demande et du peu de méthodes rapportées dans la littérature. Enfin l'étude conformationnelle et l'évaluation de l?activité neuroprotectrice de ces peptides fluorés sera effectuée en vue d?aboutir à des relations structure-activité. Les tests biologiques seront menés en collaboration avec le laboratoire du Pr. Del Rio de l'Université de Navarra (Espagne).