– SIKTOSE

Le diabète de type 2 se caractérise par une hyperglycémie résultant de la diminution de l`action de l`insuline (insulinorésistance) sur ces tissus cibles, le foie, le tissu adipeux et le muscle squelettique. L`hyperglycémie persistante aggrave le phénotype d`insulinorésistance en causant un phénomène d`épuisement des cellules ? conduisant à la diminution de l`insulinémie. La recherche des gènes candidats impliqués dans le développement de l`insulinorésistance et/ou de l`altération de l`insulinosécretion est complexe par la diversité et l`hétérogénéité de cette forme de pathologie, si bien que les composantes génétiques responsables sont encore mal connues. L`obésité, syndrome métabolique de plus en plus fréquent, est souvent associée au diabète de type 2 sans que l`on en connaisse précisément les causes. Dans certaines formes d`obésité, l`accumulation de lipides dans d`autres sites que le tissu adipeux, en particulier au niveau du foie, semble responsable d`un diabète associé à l`altération des signaux de l`insuline conduisant au maintien de la production hépatique de glucose en période post-prandiale. Un des objectifs majeurs pour la compréhension de l`obésité et du diabète de type 2 semble donc de déterminer le rôle respectif des voies contrôlant la production hépatique de glucose (néoglucogenèse) mais également celle contrôlant la quantité de triglycérides stockés dans le tissu adipeux et/ou le foie et en particulier celui de la synthèse de novo d`acides gras à partir du glucose, la lipogenèse. Dans cet objectif, l?ensemble des travaux menés ces dernières années par notre groupe ont permis de mettre en évidence le rôle majeur deux protéines récemment caractérisées dans le foie, dans le développement de certaines pathologies associées au diabète de type et/ou à l`obésité. Ainsi nous avons montré que des altérations de l`activité du facteur de transcription ChREBP au niveau hépatique, qui transmet la réponse au glucose pour l`induction des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse, pouvaient participer au développement de la stéatose hépatique conduisant à terme au développement d`une résistance hépatique et périphérique à l`insuline. Nous avons également démontré que des modifications de régulation de l`activité du coactivateur TORC2, qui permet de potentialiser les effets transcriptionnels du facteur de transcription CREB dans le foie, pouvait, dans un état d`insulinorésistance, conduire à l`augmentation de la production hépatique de glucose. L`état de phosphorylation de ces deux protéines joue un rôle déterminant dans la régulation de leur activité respective et la diminution de leur état de phosphorylation dans un état physiopathologique conduit donc à leur effet délétères dans l?organisme. L?ensemble des résultats obtenus par notre groupe laissant penser à un rôle important de nouvelles kinases, régulant l?état de phosphorylation de ChREBP et TORC2, dans la régulation du métabolisme glucidique et lipidique. Dans cette perspective la sérine/thréonine kinase SIK2 a été caractérisée comme permettant de réguler l`état de phosphorylation de TORC2 en réponse à l`insuline. Ainsi, nous avons montrer que la régulation opposée de son activité par le glucagon (via la PKA) et l`insuline (via AKT) laisse présager un rôle plus important de cette kinase, hormis son rôle dans le contrôle de l`activité de TORC2, dans la régulation du métabolisme énergétique dans l`organisme. SIK2 pourrait ainsi jouer le rôle de ?senseur? métabolique permettant d`intégrer divers signaux nutritionnels et hormonaux pour ajuster en permanence le métabolisme énergétique en fonction de l`état nutritionnel. Nous nous proposons dans ce projet de déterminer le rôle de SIK2 dans l`hépatocyte, et plus particulièrement son éventuelle implication dans la régulation de la sensibilité à l`insuline, dans la régulation du métabolisme lipidique hépatique, mais également son implication dans le développement de certaines anomalies de l`homéostasie glucidique et lipidique rencontrées dans la physiopathologie de l`obésité et du diabète de type 2 comme la stéatose hépatique. Nous sommes confidents que l?expertise acquise par notre groupe ces dernières années dans le domaine d?étude du métabolisme glucidique et lipidique ainsi que le développement de nombreux outils nous permettant d?étudier le rôle de cette nouvelle kinase SIK2 in vivo et in vitro, nous permettra, de façon compétitive, de déterminer précisément le rôle de cette kinase dans la régulation du métabolisme glucidique et lipidique hépatique dans un contexte physiologique et physiopathologique.