Analyse fonctionnelle des miRNA impliqués dans le contrôle de la plasticité des cellules souches neuronales cancéreuses – GLIOMIRSTEM

Les gliomes malins sont les tumeurs primitives du système nerveux central les plus fréquentes chez l?adulte. Les options thérapeutiques de ces cancers incluant la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie sont restreintes et ces tumeurs demeurent de mauvais pronostic avec une espérance de survie inférieure à 12 mois. La régénération des tumeurs à l?arrêt du traitement, a conduit à faire l?hypothèse de cellules souches cancéreuses (CSC), minoritaires dans la masse tumorale mais responsables de l?initiation et de la croissance de certaines tumeurs. Cette notion de CSC a été proposée la première fois pour la leucémie et validée dans des tumeurs solides, notamment dans le cancer du sein, du colon et dans les gliomes. Les échecs des thérapies anticancéreuses, basées sur des traitements comme les radiations ou la chimiothérapie, proviennent de la capacité des CSC à amplifier les mécanismes de réparation favorisant ainsi la survie cellulaire. Les cellules cancéreuses différenciées sensibles au traitement meurent mais la tumeur se régénère en raison des propriétés de prolifération et d?auto-renouvellement des CSC résistantes. Il faut donc, pour améliorer l?efficacité de la prise en charge des malades, être capable de bloquer l?auto-renouvellement des CSC, et d?induire leur évolution en cellules différenciées. Nous possédons un modèle de CSC neuronales issues de glioblastome de haut grade chez l?adulte. Nous avons caractérisé les conditions de culture permettant d?induire non seulement la différenciation de ces cellules mais aussi la reprogrammation (de-differenciation) en CSC. L?analyse du profil d?expression de plus de 600 micro-ARN au cours de l?engagement glio-neuronale des CSC, nous a permis d?identifier une vingtaine de miR dont un cluster de micro-ARN (cluster X) dont l?expression stable dans des conditions de quiescence est suffisante pour déclencher le processus de différenciation avec une perte de marqueurs souches comme nestin et sonig hedgehog ou de marqueurs cancéreux de mauvais pronostique comme le CXCR4. Notre objectif est d?identifier et de caractériser fonctionnellement le portentiel thérapeutique des miR impliqués dans le contrôle de la plasticité des CSC.