Potentiel thérapeutique d'activateurs de PGC-1alpha pour la correction des déficits héréditaires du métabolisme énergétique mitochondrial. – PGCTHERAMITO

Nous avons montré que des stratégies pharmacologiques ciblant des facteurs de régulation capables de stimuler la transcription de gènes mutés pouvaient être efficaces pour la correction de déficits héréditaires de l'oxydation des acides gras (OAG) et de la chaîne respiratoire (CR), stratégie validée par un essai clinique. Notre projet actuel cible PGC-1alpha, un co-activateur nucléaire impliqué dans la transcription coordonnée de gènes du métabolisme oxydatif. Nous testerons les propriétés pharmacologiques de différents activateurs de PGC-1alpha, dont le resvératrol (RSV). Chez la souris, les mécanismes moléculaires impliqués dans les effets du RSV sur le métabolisme oxydatif mitochondrial impliqueraient soit SIRT1 soit l'AMPK. Le RSV possède également des propriétés antioxidantes. Notre hypothèse est que le RSV pourrait être utilisé pour la correction de certains déficits de l'OAG et de la CR pour i) Stimuler les activités enzymatiques résiduelles et lever ainsi le blocage métabolique ii) Prévenir la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) caractéristique de certains déficits et les dommages cellulaires qui en découlent.