INHIBITION SÉLÉCTIVE DES INTÉRACTIONS PROTÉINE-PROTÉINE: LES DOMAINES PDZ IMPLIQUÉS DANS LE CANCER ET LA DOULEUR NEUROPATHIQUE – PDZ-CANPAIN

En 2007, seuls 17 nouvelles entités moléculaires ont été approuvées par la FDA, dont 4 indiqués dans le traitement du cancer et 2 pour le traitement des maladies du système central nerveux. Outre l'affermissement des précautions réglementaires, cette pénurie de nouveaux médicaments résulte du manque de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour pallier cette carence, les scientifiques s'orientent vers de nouvelles classes de médicaments, par exemple des inhibiteurs d'interaction protéine-protéine (IPP) ou des molécules multi-cibles. Les IPP jouent un rôle central dans les processus cellulaires et le développement de certaines maladies. Ce programme de recherche est concerné par l'IPP la plus abondante : les protéines à domaine PDZ (post-synaptic density/discs large/zona occludens-1). Les protéines PDZ sont composées d'environ 90 acides aminés et plus de 450 de ces domaines sont codés par le génome humain. Ce domaine se lie principalement au C-terminus des ligands protéiniques. Leur rôle est de grouper et co-localiser les transporteurs, les canaux et les protéines de signalisation dans des domaines cellulaires spécifiques, déterminer la localisation polarisée des protéines, contrôler les canaux et la fonction des transporteurs et régler le trafic endocytique. Les domaines PDZ sont médiateurs de ces processus et donc fondamentaux à la fonction des cellules. Il y a eu beaucoup de spéculation dans des publications de haut profil sur le potentiel de ces domaines PDZ à être exploité comme cibles thérapeutiques et quant à leur importance dans le développement de certaines maladies. Cependant, avant que ces domaines puissent être exploités, il est essentiel que nous sondions les fonctions des interactions PDZ afin de déterminer s'ils peuvent être efficacement et sélectivement manipulés. Nous proposons de sonder les protéines PDZ impliquées dans le développement des maladies (cancer et douleur neuropathique) et d'empêcher sélectivement les IPP en bloquant le site PDZ avec des petites molécules non-peptidiques. Plutôt que de concevoir des inhibiteurs pour une interaction PDZ particulière, ce programme a pour but le développement d'un concept général d'inhibition des interactions PDZ, avec un ligand péptido-mimétique qui se lierait à un site générique (S0) et un emplacement adjacent qui lui confèrerait sa spécificité (S1). Puisque la plupart des domaines PDZ présentent environ 25% d'identité dans leur séquence, les caractéristiques générales de leur interaction sont manifestes. Nous pouvons donc spéculer qu'il serait possible de : 1) identifier des molécules génériques qui se lieraient aux sites conservés de chaque classe de domaines PDZ (S0) en exploitant la diversité du premier résidu de la deuxième hélice, et 2) conférer de la spécificité en prolongeant ces composés génériques afin d'incorporer des groupements fonctionnels qui pourraient spécifiquement se lier au site (S1) d'une protéine PDZ donnée. Ces bi-ligands devraient nous renseigner quant à la structure, la fonction, la sélectivité et la spécificité de ces domaines et devraient accélérer la découverte de nouveaux inhibiteurs sélectifs des domaines PDZ ; étant donné leurs grands nombres dans le protéome humain, une amélioration sur la situation actuelle s'impose.