Comprendre le rôle du transporteur d'ADP/ATP dans la mort cellulaire – URAAPO

Le translocateur mitochondrial d'ADP / ATP (ANT) joue un rôle central dans les cellules eucaryotes aérobies et peut être impliqué dans des pathologies humaines. Quatre isoformes dont l'expression est tissu-spécifique ont été identifiées chez l'homme. Sur des bases d'expériences de pharmacologie cellulaire, de biochimie et de sur-expression spécifique d'isoforme de l'ANT, on a émis l'hypothèse que l'ANT pouvait participer à la formation du pore de transition de perméabilité mitochondrial (PTP) et, par conséquent, pouvait agir en tant que point de contrôle de l'apoptose, un processus de mort cellulaire programmée. Cependant, ce point de vue a été vivement remis en cause par de récentes données génétiques en souris inactivée de manière conditionnelles dans le foie pour l'ANT1 et 2. Par conséquent, la démonstration complète du rôle central de l'ANT dans la mort cellulaire demeure un enjeu fondamental crucial, dont la réévaluation ne sera possible qu'à l'aide d'outils originaux et d'une combinaison d'approches multidisciplinaires. Dans ce contexte, les partenaires de ce projet ont été établis avec soin de nouveaux outils (siRNA, lignées cellulaires exprimant stablement ANT, nouvelle banque de petites molécules de type ligands d'ANT perméants) et de tests biologiques (translocation ADP / ATP sur mitochondries isolées, test de criblage génétique sur levures modfiées). En outre, les partenaires ont entrepris le développement de plusieurs méthodes physico-chimiques (système biomimétique à double membrane pour reconstituer l'interaction ANT-VDAC, in silico docking moléculaire, chimie médicinale et SAR, surface plasmon resonance). L'utilisation combinée de ces approches constitue donc une réelle opportunité pour déterminer: (1) le rôle du translocateur d'ADP / ATP en fonction des mécanismes de la mort cellulaire (apoptose, autophagie, nécrose), (2) quelle isoforme de l'ANT (ANT-1, 2, -3, -4) participe à la mort des cellules, (3) l'importance de l' interaction ANT-VDAC pour la perméabilisation des membranes mitochondriales (PMM) et de la mort cellulaire. Les informations fournies par ces approches permettront l'identification de l'isoforme ANT comme un cible thérapeutique potentielle. Afin de générer un outil supplémentaire pour répondre à ces questions fondatementales, les partenaires vont sélectionner et optimiser la structure chimique de petits ligands d'ANT par chimie médicinale et amélioreront leur affinité pour une isoforme de l'ANT, afin de renforcer l'inhibition de la fonction de translocase, et de moduler la mort cellulaire. En outre, dans une perspective pharmacologique, les meilleures ligands d'ANT seront évalués pour leur « druggabilité » (solubilité, stabilité, formulation et pharmacocinétique préliminaire), ce qui permettra d'envisager une efficacité future de ces molécules dans des études ad hoc en modèles animaux. Nous espérons que les résultats permettront une meilleure connaissance des isoformes de l'ANT et de leur rôle dans l'apoptose et contribueront à la conception de nouveaux composés capables de moduler la fonction d'ADP / ATP translocase de l'ANT de moduler l'apoptose dans une perspective thérapeutique.