L'inhibition de la voie JNK par le peptide D-JNKI1 est elle une stratégie potentielle pour le traitement des lésions de la moelle épinière ? – JNKinSCI

Dans les heures qui suivent une lésion de la moelle épinière (ME) des mammifères adultes, une mort cellulaire importante, la mort secondaire, se produit et augmente la taille de la lésion initiale. Les mécanismes qui régulent ce phénomène sont encore mal connus. Il n'existe pas à ce jour de traitement efficace pour inhiber cette mort secondaire et promouvoir la récupération fonctionnelle.
La c-Jun N-terminal kinase (JNK) est activée après lésion de la ME et son inhibition AVANT la lésion diminue l'activation de la mort secondaire. Le peptide DJNKI1 est très sélectif de cette voie et il présente des effets neuroprotecteurs dans des modèles de lésions neuronales notamment après des ischémies cérébrales.
Notre projet vise à déterminer si la voie JNK est impliquée dans la mort secondaire et si l'inhibition de cette voie 6 heures APRES la lésion est capable de réduire la formation de la mort secondaire et de promouvoir la récupération fonctionnelle après des lésions traumatiques de la ME. Pour tester notre hypothèse : l'activation de la voie JNK joue un rôle majeur dans la formation de la lésion secondaire et son inhibition par le peptide D-JNKI1 6 heures APRES la lésion primaire induit la réduction de la lésion secondaire et favorise la récupération fonctionnelle dans 2 modèles de lésion de ME chez les rongeurs, nous proposons un programme en 5 étapes.
1) Après des hémisections dorsales de ME thoracique de souris, nous comparerons l'étendue de la lésion à 24 h, 8 jours et 1 mois en présence ou en absence de traitement, en immunohistochimie et par des reconstructions volumiques. Nous étudierons aussi si l'injection du D-JNKI1 favorise la récupération fonctionnelle par une analyse comportementale.
2) Le patron temporel d'activation de la voie JNK et de la caspase 3 sera déterminé par une analyse en western blot pendant 24 heures après des hémisections de ME de souris. Nous étudierons si l'injection de D-JNKI1 inhibe ces activations. Enfin, nous examinerons en immunohistochimie les types cellulaires présentant ces activations.
3) Nous réaliserons une étude en immunohistochimie pour déterminer l'effet d'une injection précoce (6 h) de D-JNKI1 sur la réaction inflammatoire, la formation de la cicatrice gliale et les réponses axonales à 8 jours, 1 et 3 mois après des hémisections de ME de souris.
4) Sur un second modèle de lésion de ME, la compression de la ME thoracique de rat, nous comparerons l'efficacité du D-JNKI1 avec celui de la methylprednisolone (utilisée en clinique).
5) Sur ce modèle de compression chez le rat, nous établirons une échelle de gravité basée sur des indices présents dans des images obtenues par IRM 6 h après la lésion et qui seront corrélés à la capacité des animaux à présenter des récupérations fonctionnelles à long terme. Nous validerons la pertinence de cette échelle, en étudiant si elle permet de mieux mettre en évidence l'effet du D-JNKI sur la lésion de ME (en diminuant la variabilité des lésions à comparer).
Au terme des deux ans, nous aurons apporté des données originales dans le domaine des lésions de la moelle épinière (ME).
En effet, nous saurons si le D-JNKI1 est neuroprotecteur et permet de stimuler la récupération fonctionnelle après des lésions de ME chez les rongeurs. Ce travail permettra de décider si le D-JNKI1 est un outil prometteur pour le traitement des lésions de ME.
En parallèle, nous aurons augmenté nos connaissances sur la voie JNK en ayant décrit son patron d'activation, et de façon plus intéressante étudié l'effet de l'inhibition précoce de cette voie sur les différents aspects physiopathologiques après lésion de la ME :
la formation de l'oedème, de la réponse inflammatoire, de la cicatrice gliale et l'effet sur les capacités de régénération axonale.
Enfin, à partir de nos résultats combinés en IRM et comportementaux nous déterminerons des critères pour établir une échelle de gravité qui sera ensuite utilisée dans l'étude de l'efficacité de nouveaux traitements.