Susceptibilité génétique à l'infection par l'EBV et lymphocytes NKT – GENEBV

Le syndrome lymphoprolifératif lié à l'X (XLP) est une immundéficience primaire caractérisée par une response immunitaire anormale à l'infection par le virus d'Epstein Barr (EBV) qui peut être létale. Le XLP est causé par des mutations dans le gène SAP ou le gène XIAP. Alors que les défauts génétiques à l'origine du XLP ont été identifiés, les dysfonctionnements de la réponse immunitaire contre l'EBV ne sont pas clairement compris dans cette pathologie. Il existe aussi des patients présentant des signes cliniques semblables à ceux retrouvés dans le XLP mais chez lesquels l'origine génétique de la maladie est inconnue. Les objectifs de ce projet sont : 1) de mieux comprendre les défauts de la réponse immunitaire qui conduisent à une susceptibilité à l'EBV 2) d'identifier les défauts génétiques chez les patients présentant une maladie similaire au XLP dont l'origine moléculaire est inconnue. Le XLP est l'unique imunodéficience primaire à ce jour associée à un défaut en une sous population particulière de lymphocytes, les lymphocytes NKT et, à une susceptibilité particulière à l'infection par l'EBV. Puisque les défauts de la réponse immunitaire conduisant à cette suceptibilité sont mal compris, l'hypothèse que les lymphocytes NKT puissent jouer un rôle important dans la réponse contre l'EBV a emergée. Renforçant cette possibilité, les patients présentant une pathologie similaire au XLP dont l'origine moléculaire est inconnue, présentent aussi des déficits en lymphocytes NKT. Chez ces patients, la maladie génétique est très probablement de transmission autosomique.
Ce projet cherchera à repondre aux questions suivantes :
1)Quel est le rôle des lymphocytes NKT dans la réponse immunitaire contre l'EBV ?
Des études in vitro et in vivo seront entreprises pour déterminer si et comment les cellules NKT sont activées par les cellules B infectées par l'EBV. Un modèle de souris pour l'infection par l'EBV sera établi par xenotransplantation de cellules humaines infectées par l'EBV dans des souris immunodéficientes.
2) Caractérisation des défauts dans le XLP conduisant à un déficit en lymphocytes NKT. Nous chercherons à déterminer plus particulièrment le(s) rôles (s) de XIAP dans le développement et/ou l'homéostasie des lymphcytes NKT. Des études fonctionnelles in vitro et vivo et biochimiques seront entreprises chez l'homme comme chez la souris (avec l'aide de souris déficientes pour XIAP)
3) Identifier l'origine génétique des maladies de présentation clinique similaire au XLP. Des études génétiques et fonctionnelles seront réalisées dans le but de définir des gènes candidats. Puisque ces pathologies sont aussi caractérisées par des déficits en cellules NKT, cette étude permettra donc de caractériser de nouveaux effecteurs moléculaires impliqués dans le développement et/ou à l'homeostasie des cellules NKT. Quatre résultats principaux sont attendus :
1) Identification des mécanismes conduisant à l'activation des cellules NKT cells par les cellules B infectées par l'EBV
2) Rôle des cellules NKT cells dans la réponse immunitaire contre l'EBV
3) Role des molécules SAP/XIAP dans le developpement et/ou à l'homéostasie des cellules NKT
4) Identification de nouvelles molecule(s) impliquées dans la réponse immunitaire contre l' EBV et dans le developpement et/ou à l'homéostasie des cellules NKT (grâce à l'étude des patients présentant pathologie similaire au XLP dont l'origine moléculaire est inconnue)
Ces résultats permettront une meilleure compréhension des mécanismes effecteurs de la réponse immunitaire contre l'EBV et des conséquences de leur altération.