Rôle de SRF dans l'hypertrophie et l'atrophie du muscle squelettique - des études in vivo aux mécanismes moléculaires – SRFSkMuscle

Le muscle squelettique est le tissu le plus abondant chez l'homme représentant 50% de la masse corporelle totale. Il constitue le plus grand réservoir de protéines de l'organisme et est un site majeur d'activité métabolique. Le muscle squelettique adulte est un tissu d'une grande plasticité qui peut adapter sa taille aux signaux environnementaux et aux stimulations fonctionnelles tels que les surcharges fonctionnelles, l'activité neuronale, les hormones et l'approvisionnement en nutriments. La compréhension des voies de signalisation qui régulent le gain et la perte de masse musculaire est cruciale pour envisager le traitement de la fonte musculaire associée à la cachexie et au vieillissement. La croissance musculaire met en jeu deux mécanismes : la fusion de cellules satellites aux fibres post mitotiques existantes et l'addition de nouveaux filaments contractiles. L'adaptation de la masse musculaire est réalisée par une re-programmation de l'expression génique et une modification la traduction et du « turn-over » des protéines. La voie de signalisation IGF-1/PI3K/Akt joue un rôle majeur dans le contrôle de la balance entre l'hypertrophie et l'atrophie, tandis que les facteurs sécrétés tels que IL-4 et IL-6 sont importants pour l'ajout de nouveaux noyaux aux fibres musculaires. Cependant la nature des facteurs de transcriptions et d'identité des gènes cibles qui sont impliqués dans le remodelage de la masse musculaire sont encore peu connues. Par son association avec des co-facteurs positifs ou négatifs, le facteur de transcription SRF (pour Serum Response Factor) intègre de multiples voies de signalisation et contrôle l'expression d' « immediate early genes » et de gènes musculaires (dont ceux codant pour les protéines sarcomériques). Des données récentes obtenues à l'aide de modèles d'invalidation de SRF dans le muscle squelettique ont permis de mettre en évidence un rôle crucial de SRF dans le contrôle de la croissance post-natale du muscle. De plus, l'expression de SRF est modulée au cours de l'hypertrophie musculaire induite par surcharge fonctionnelle, il a été montré une régulation de l'activité de SRF par la voie de signalisation PI3K/Akt et en absence d'activité la quantité de SRF dans le noyau des cardiomyocytes. Collectivement ces données suggèrent que SRF puisse être un facteur de transcription important au cours de l'hypertrophie et de l'atrophie musculaire. De plus, les mécanismes reliant SRF aux voies de signalisation sous jacentes restent à être élucidés. Grâce aux modèles génétiques dont nous disposons permettant la délétion ou la sur expression inductible de SRF dans le muscle squelettique, les objectifs de notre projet sont : 1. L'étude de l'implication de SRF dans différents modèles in vivo d'hypertrophie/atrophie musculaire et des mécanismes cellulaires sous jacents. Ces études seront complétées par des approches in vitro utilisant des cultures de cellules musculaires. 2. L'évaluation des interconnections fonctionnelles entre SRF et IGF-1/Akt en utilisant des approches in vivo et in vitro. La nature des voies de signalisation contrôlant l'activité de SRF dans le contexte de l'hypertrophie/atrophie musculaire sera recherchée. 3. L'identification des protéines interagissant avec SRF durant l'hypertrophie/atrophie. 4. L'identification des gènes cibles de SRF au cours de l'hypertrophie/atrophie en croisant les données d'expression de gènes (transcriptome) à celles de « ChIP on chip».