Déterminisme épigénétique d'états pathologiques et transmission héréditaire par les ARNs – EPIPATH-PARAPATH

La transmission familiale d'une pathologie n'est pas souvent explicable par un schéma mendélien simple. Une hypothèse alternative aux propositions habituelles (systèmes multigéniques, pénétrance variable) est suggérée par des modèles murins établissant l'hérédité non-mendélienne de variations épigénétiques. Nous avions décrit une telle situation, formellement similaire à la paramutation bien connue chez les plantes, dans le cas d'un marqueur de couleur diagnostique d'une dérégulation de l'expression du récepteur Kit de la souris. L'information responsable de la transmission héréditaire est portée par des molécules d'ARN présentes dans les spermatozoïdes des variants, ou dans, des conditions expérimentales, microinjectées dans l'oeuf fécondé. Nous avons étendu ce concept à une condition pathologique grave, l'hypertrophie du myocarde, connue chez l'homme pour son caractère familial. Nous nous proposons sur une série d'exemples d'en apprécier la généralité et d'en aborder le mécanisme. Nous avions précédemment établi qu'une variation épigénétique héréditaire affectant le récepteur Kit était induite par la microinjection dans des oeufs fécondés des microARNs (miRs) qui ciblent l'ARN Kit. Nous avons ensuite étendu la notion d'une hérédité épigénétique induite par microinjection de différents miRs, en particulier à un syndrome d'hypertrophie cardiaque (HCM) dû à une dérégulation de la kinase Cdk9 et induit par l'ARN Cdk9 et le microARN associé miR 1. Ces données publiées (Nature, 2006 ; Dev Biol, 2008), nous proposons (1) de poursuivre l'étude de la pathologie cardiaque, (2) d'analyser les pathologies héréditaire induites par différents miRs, (3) d'en aborder l'analyse au niveau moléculaire. Les questions posées sont les suivantes :
1. rôles relatifs et interactions entre les miRs inducteurs de HCM transmis par le sperme des mâles affectés (miR 1, miR 203) ;
2. possibilité d'induire la modification dans des lignées ES en culture pour permettre l'analyse cellulaire et moléculaire difficile sur l'œuf ;
3. analyse d'autres pathologies héréditaires induites et héritées dans les mêmes conditions, notamment des pathologies associées à la dérégulation de Kit (diabète, carcinomes thyroïdiens), des anomalies du système hématopoiétique liées à une dérégulation de miR 92, croissance embryonnaire et développement post-natal accélérés, fréquence élevée de naissances gemellaires monozygotes (miR-124) ;
4. étudier les mécanismes moléculaire d'établissement des modifications épigénétiques, en particulier les conditions d'établissement dans l'œuf fécondé (éventuellement dans la cellule ES) et un rôle que nous avons clairement reconnu d'une modification des ARNs par la méthyltransférase Dnmt2 ;
5. analyser le mécanisme du transfert d'ARN responsable de l'hérédité épigénétique : modalités du transfert d'ARN à la spermatide et au spermatozoïde caractéristiques des mâles transmetteurs (et observés chez l'homme).

Il s'agit d'abord d'un projet de recherche fondamentale. Les résultats se mesureront à l'aune des publications et de la qualité des supports. Le rôle de molécules d'ARN dans l'établissement d'états épigénétiques normaux ou pathologiques est une question unanimement reconnue comme d'actualité. Les mécanismes d'hérédité non-mendélienne - en fait les modulations de l'hérédité mendélienne fondamentale - sont également à l'ordre du jour. Leur application à la pathologie est originale et importante.
Bien que sans application technologique immédiate, ces travaux pourraient mener à moyen terme à proposer des outils pour l'identification de personnes à risque et le conseil génétique dans des maladies diverses à caractère familial.