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Publication du programme PAUSE – ANR Ukraine pour l’accueil de scientifiques ukrainiens et ukrainiennes dans des laboratoires français
GENOPAT - Du gène à la physiopathologie, des maladies rares aux maladies communes

Physiopathologie de la dysgenèse des cellules enteroendocrines – EnteroEndoPat

Résumé de soumission

Les cellules enteroendocrines sont de rares cellules présentes dans l'épithélium intestinal qui sécrètent des hormones qui optimisent le contrôle de l'équilibre énergétique. Chez la souris le développement des ces cellules dépend du facteur de transcription Neurogenin3 (Ngn3) qui promeut la destinée endocrine des cellules souches intestinales. Les souris dont le gène Ngn3 a été invalidé ne développent pas de cellules entéroendocrines, ni d'ilôts de Langerhans, sont par conséquent diabétiques et ne survivent pas au delà de trois jours. Des mutations ponctuelles dans la protéine Ngn3 ont été identifiés récemment chez trois patients souffrant de diarrhée chronique dès les premiers jours de la vie et qui développent un diabète vers l'age de 8 ans. Une dysgenèse (absence/malformation) des cellules enteroendocrines a été rapportée. La formation des ilôts pancréatiques n'a pas été étudiée chez les patients et les mécanismes induisant le déficit intestinal sont mal compris. Par conséquent, nos objectifs sont :
(i) de déterminer les conséquences physiopathologiques d'un déficit total en cellules et hormones entéroendocrines.
Nous allons exploiter un modèle murin portant une délétion spécifique du gène Ngn3 dans l'intestin. Nos résultats préliminaires montrent une absence totale de cellules entéroendocrines chez ces animaux associée à un déficit important de poids et des selles molles récapitulant ainsi certaines caractéristiques et symptômes observés chez les patients. Nous proposons de déterminer les conséquences physiopathologiques de l'absence de sécrétion d'hormone entéroendocrine en particulier sur la structure et la différenciation de l'épithélium intestinal, l'absorption de nutriments, le métabolisme du glucose, les fonctions pancréatiques exocrines, la prise alimentaire, la dépense énergétique et la motilité gastro-intestinale.
(ii) Générer et étudier deux modèles de souris portant les mutations de Ngn3 identifiées chez les patients ayant un dysgenèse des cellules entéroendocrines.
Le modèle murin décrit ci-dessus sera essentiel pour parfaire notre compréhension de la maladie humaine mais il ne reflète pas exactement le déficit génétique des patients qui ont des mutations ponctuelles et non une délétion totale du gène. De ce fait, il n'est pas clair si ces formes mutées sont des pertes de fonction ou conservent une activité transcriptionelle partielle. En effet, contrairement au KO total du gène chez la souris, les patients ne sont pas diabétiques à la naissance mais développent la maladie au cours de l'enfance. Pour ces raisons nous proposons de générer de souris mimant les mutations Ngn3 décrites chez l'homme. Nous étudierons les conséquences de ces mutations sur la différenciation des cellules endocrines intestinales, pancréatiques et gastriques et explorerons le métabolisme du glucose.
Nous escomptons que ces études aboutiront à des percées majeures dans la compréhension des mécanismes et de la physiopathologie de cette maladie rare associée à des mutations du facteur de transcription Ngn3 chez l'homme. Par ailleurs, ces études devraient aussi permettre un vision intégrée de la fonction normale des hormones entéroendocrines prises dans leur ensemble en révélant comment la combinaison de leurs effets individuels se traduit par une fonction physiologique unique. A ce titre il se pourrait que les résultats obtenus alimentent de nouvelles stratégies de traitement du diabète basé sur la voie des incrétines. En conclusion, nous espérons qu'à long terme ces travaux contribueront à améliorer le traitement des insuffisances intestinales et le diabète.

Coordinateur du projet

Gérard GRADWOHL (CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHE EN BIOLOGIE ET EN MEDECINE - CERBM

Aide de l'ANR 300 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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