GENOMIQUE INTEGRATIVE DU DIABETE DE TYPE 2 – 2G-T2D

Le diabète de type 2 est une maladie multifactorielle résultant de l'interaction de facteurs génétiques avec un environnement obésogène. La découverte de plusieurs causes des diabètes monogéniques a eu récemment des implications thérapeutiques importantes. En 2007, les approches pan-génomiques d'association par puces à ADN à haute densité de SNP ont identifié plus d'une demi douzaine de gènes exprimés dans les cellules beta pancréatiques et modulant la sécrétion de l'insuline. Les méta-analyses en cours ajoutent d'autres gènes à effet modeste sur le risque de DT2. Le défi actuel est i/ d'identifier les variants de l'ADN étiologiques dans ces loci, ii/ de comprendre comment ces variants modifient l'expression génique ou la fonction protéique intrinsèque et conduisent au DT2, iii/ de disséquer la contribution génétique sur les différentes facettes de l'homéostasie glycémique et iv/ d'évaluer la contribution des mutations rares et des variations du nombre de copies de gènes au DT2. Le projet 2G-T2D fait suite aux analyses pan-génomiques d'association et aux découvertes de gènes responsables de diabète néonatal/MODY. Il intègre plusieurs approches génomiques et post-génomiques complémentaires afin de compléter la recherche de gènes du DT2 et d'en comprendre les effets patho-physiologiques.
Tâche 1: Nous chercherons à identifier les gènes influençant les différentes composantes du contrôle glycémique et traits métaboliques associés chez les 5000 sujets d'âge moyen de l'étude prospective française DESIR, puis à reproduire les résultats prometteurs dans 2 cohortes prospectives européennes. Nous proposons une étude en 2 phases avec 400 000 SNPs (déjà) analysés chez 654 sujets, et 0,5% des marqueurs les plus associés à chaque trait quantitatif seront étudiés dans la cohorte entière grâce à une puce de 12 000 SNPs.
Tâche 2: Nous chercherons à identifier les variants de l'ADN fonctionnels causatifs des meilleurs loci associés au DT2, et nous décrirons les empreintes de sélection génétique influant sur l'architecture de ces loci.
Tâche 3: Nous combinerons des approches in silico originales et in vitro pour faire la preuve que des variations du nombre de copies de gènes contribuent au risque de DT2, en commençant par l'étude spécifique des gènes déjà associés au DT2 ou causant une forme monogénique
Tâche 4: Nous tenterons d'établir des relations de causalité entre les variations de l'ADN (puces à SNPs), l'expression génique dans plusieurs tissus (transcriptome), et le phénotype diabète et obésité dans des familles et des sujets non apparentés.
Tâche 5: Nous séquencerons des gènes candidats pour des anomalies primitives de la sécrétion de l'insuline grâce au réseau français des diabètes monogéniques
Tâche 6: Nous utiliserons des méthodes innovantes de biologie cellulaire pour élucider le rôle délétère des mutations du gène de l'insuline sur le développement, la fonction et la survie de la cellule beta, et étudieront l'effet de drogues à visée protectrice Cette étude internationale multidisciplinaire entre partenaires de longue date devrait permettre de générer de nouvelles hypothèses physiopathologiques sur la chaîne d'évènements qui conduit à l`hyperglycémie chronique. Par ces approches intégrées, nous devrions découvrir de nouveaux gènes du DT2, de l'homéostasie glycémique et du syndrome métabolique associé, et pouvoir mieux comprendre les conséquences fonctionnelles de ces variants de l'ADN sur la régulation et l'expression génique et/ou la fonction des protéines produites par ces gènes. Nos résultats devraient ainsi permettre de mettre à jour de nouvelles voies métaboliques clés dans l'histoire naturelle du DT2. Ces progrès génétiques et biologiques fondamentaux sont indispensables pour enfin avancer vers la prévention du DT2 chez des sujets à risque et pour améliorer la prise en charge des diabétiques qui reste très décevante à ce jour