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Bases moléculaires de l'apprentissage par renforcement L'apprentissage par renforcement, c'est-à-dire par récompense, est un mécanisme fondamental, très conservé, par lequel les animaux et les hommes s'adaptent à leur environnement, en tentant d'en extraire ce qui leur est bénéfique. En revanche, les perturbations de ces mécanismes contribuent à certaines conduites pathologiques au premier rang desquelles se place la toxicomanie. L'apprentissage par renforcement fait intervenir de multiples régions du cerveau et de nombreux types neuronaux. Ce projet se focalise sur le striatum, structure d'entrée des ganglions de la base, et plus particulièrement sa région ventrale ou noyau accumbens. Le striatum joue un rôle très important qui a fait l'objet de nombreux travaux expérimentaux et théoriques. Il reçoit une innervation dopaminergique, dont l'activité code pour les signaux de récompense et qui contrôle la transmission glutamatergique corticostriatale et sa plasticité. Cette plasticité serait un élément essentiel de l'apprentissage par renforcement. C'est une cible majeure des drogues toxicomanogènes qui partagent la propriété d'augmenter artificiellement la transmission dopaminergique. On connaît bien divers aspects comportementaux, neurochimiques, anatomiques et électrophysiologiques de ces systèmes très étudiés. Toutefois il manque une compréhension précise des mécanismes moléculaires activés par la dopamine qui modifient de manière durable les propriétés des neurones striataux et sous-tendent ainsi les réponses comportementales. Nos travaux précédents ont porté sur les voies de signalisation activées par la dopamine et le glutamate dans les neurones striataux (Girault/Hervé et Caboche) et sur les interrelations et la plasticité fonctionnelle des neurones striataux (Deniau/Venance). Nous avons notamment montré le rôle central de la voie de la kinase ERK (extracellular signal-regulated kinase) qui a les propriétés d'un « détecteur de coïncidence » entre les signaux glutamatergiques et dopaminergiques D1. Nous avons pour ambition de mieux comprendre les bases moléculaires et cellulaires de l'apprentissage par renforcement en combinant les expertises complémentaires de nos trois laboratoires qui collaborent déjà sur ce thème. Notre objectif général est de caractériser les mécanismes par lesquels dopamine et glutamate modifient durablement les propriétés des neurones striataux. Nos buts spécifiques sont : 1- de préciser le rôle des interactions directes entre les récepteurs NMDA du glutamate et D1 de la dopamine dans les réponses fonctionnelles in vivo. 2- de déterminer comment les messages générés au niveau de ces récepteurs régulent les fonctions nucléaires, étape indispensable des effets à long terme. Nous nous intéressons plus précisément au trafic nucléaire de la DARPP-32 que nous venons de mettre en évidence et au rôle de Elk-1, un facteur de transcription. 3- d'identifier les gènes cibles de ces voies fonctionnellement importants en utilisant des souris mutantes utiles dans ce but, notamment dépourvues du gène Zif268. 4- de préciser les circuits locaux que forment les neurones striataux et de caractériser leur régulation par la dopamine ainsi que celle des synapses corticostriatales. 5- de générer de nouvelles lignées de souris permettant d'identifier les assemblées de neurones activées in vivo après administration de drogue ou lors d'apprentissage renforcé. Nous utilisons une combinaison d'approches de biochimie, de biologie cellulaire, d'immunohistochimie, d'électrophysiologie et d'études comportementales, chez des souris de type sauvage ou mutantes. Nous proposons de nouvelles techniques d'imagerie cellulaire in vivo et la production de nouvelles souris transgéniques permettant d'identifier les populations de neurones activées et d'étudier leurs changements de propriété à long terme. Enfin nous proposons de comparer au cours de ces différentes expériences les effets de drogues toxicomanogènes (principalement la cocaïne) à