– EVOLNET

Tout en biologie est le produit de l'évolution. C'est pourquoi les études mécanistiques détaillées dans un petit nombre de systèmes modèles doivent être complémentées par la compréhension de l'origine et des variations évolutives de ces processus biologiques. Afin d'étudier un système modèle de développement dans son contexte évolutif, nous nous concentrons sur la formation de la vulve, l'un des processus de développement les mieux étudiés chez C. elegans. La formation du motif de destinées des cellules précurseurs de la vulve met en jeu un réseau de signalisation intercellulaire, basé sur un signal inductif EGF/Ras provenant de la cellule ancre de la gonade et une signalisation latérale par la voie Notch entre les cellules précurseurs de la vulve. Les questions clés à la base de ce projet sont: 1. Comment des voies de signalisation interagissent-elles quantitativement dans un réseau? 2. Quelles sont les forces et tendances évolutives qui influent sur l'évolution du système? Nous proposons d'étudier l'évolution de ce réseau chez C. elegans et d'autres espèces de Caenorhabditis avec les objectifs suivants: I. Développer une compréhension quantitative du réseau moléculaire et de son évolution, en alliant des approches expérimentales et un modèle des interactions entre voies moléculaires. Nous proposons d'établir une courbe dose-réponse des destinées des cellules précurseurs de la vulve en fonction de l'activité de la voie Notch dans ces cellules et d'étudier ses interactions épistatiques avec une courbe dose-réponse de la voie Ras précédemment établie. Ces études d'épistasie quantitatives seront combinées avec une modélisation du système, afin d'évaluer les sensibilités des différents effecteurs en aval des voies et les interactions entre les voies, ainsi que leur évolution dans l'espace de paramètres. II. Déterminer l'architecture génétique de la variation cryptique dans le réseau entre souches de C. elegans, et les locus et variations moléculaires correspondants. Nous avons précédemment mis en évidence des variation du développement entre souches sauvages de C. elegans, en utilisant plusieurs approches expérimentales. L'une d'entre elles consiste à introduire des mutations des voies des signalisation dans différents fonds génétiques sauvages, et d'ainsi mettre en évidence des différences d'expressivité de ces mutations. Nous proposons d'abord d'examiner si cette variation évolutive est tissu-spécifique. L'architecture génétique de la variation sera ensuite étudiée à l'aide de lignées recombinantes consanguines, et les régions d'intérêt cartographiées plus finement à l'aide de lignées quasi-isogéniques, obtenues par croisements répétés à un des parents avec sélection sur le phénotype vulvaire. Le projet vise à découvrir et étudier la variation moléculaire à la base de cette variation cryptique du réseau. III. Etudier l'histoire évolutive du système dans le genre Caenorhabditis. Nous proposons d'examiner et intégrer les variations dans la taille du groupe de compétence de la vulve et la position de la cellule ancre, et d'étudier l'origine évolutive possible de la signalisation latérale entre cellules précurseurs de la vulve. Ce projet fournira une compréhension quantitative d'un réseau modèle bien connu, en particulier des interactions croisées entre voies de signalisation et leur évolution, mettra en évidence l'architecture génétique de la variation évolutive dans le système, visera à découvrir les variations moléculaires et étudiera certaines pressions et tendances évolutives dans le système. Globalement, la combinaison proposée d'études expérimentales et de modélisation du comportement d'un réseau au cours du développement de de l'évolution constitue une approche interdisciplinaire très novatrice et originale pour comprendre l'évolution d'un système biologique.