Développement et caractérisation précliniques danticorps anti-progastrine pour le traitement du cancer colorectal – PACCT

Le cancer colorectal (CCR) est un problème majeur de santé publique, avec 940,000 nouveaux cas et environ 500,000 décès par an dans le monde. Le traitement de cette maladie implique une excision chirurgicale de la tumeur, souvent associée à un traitement de chimiothérapie adjuvante. Malgré le progrès constant des approches cliniques durant les 20 dernières années, près de 50% des patients décèdent dans les 5 ans suivant le diagnostic, notamment parce que le manque de test de dépistage précoce de la maladie et la faible efficacité des chimiothérapies résultent en un fort taux de récidives tumorales et de métastases. L'identification de nouvelles cibles thérapeutiques est donc indispensable. Les caractéristiques d'une cible de choix seraient d'avoir un impact important sur la croissance des métastases, d'être sélective des cellules tumorales afin de minimiser les effets secondaires, et d'avoir une bonne accessibilité pour simplifier les protocoles et minimiser le coût du traitement. Les résultats obtenus récemment par notre consortium nous ont permis de caractériser une cible répondant à ces critères, la progastrine (PG). Cette prohormone est sélectivement surexprimée par les cellules tumorales dans le côlon, et nous avons obtenu la preuve de concept que son blocage induit une forte régression tumorale sur les xénogreffes de cellules cancéreuses humaines chez les souris nude, et dans un modèle animal récapitulant les évènements moléculaires du CCR humain. La réalisation de ce projet aboutira à la production et la caractérisation du clone d'anticorps humanisé qui sera utilisé comme outil thérapeutique. Elle permettra aussi la validation des anticorps monoclonaux anti-PG comme moyen efficace et sûr pour le traitement du CCR. Contrairement aux autres cibles à l'étude chez nos compétiteurs, le ciblage de la PG inhibe les effets d'une voie de signalisation (Wnt/Tcf-4) dont l'activation constitutive est essentielle pour la tumorigénicité des cellules cancéreuses, résultant en une forte régression tumorale. De plus, les cibles à l'étude dans l'industrie pharmaceutique ne sont en général pas spécifiques des tumeurs, mais sont fortement exprimées dans les tissus normaux, ce qui est à la source de nombreux effets secondaires. Au contraire, une forte sécrétion de PG est spécifiquement détectée dans les tumeurs du côlon, et la PG ne semble pas essentielle à la fonction des tissus sains, ce qui confère à cette cible un avantage majeur sur les autres cibles actuellement à l'étude. Le traitement avec les anticorps anti-PG devrait donc présenter très peu d'effets secondaires, diminuant ainsi la morbidité pour le patient et facilitant la prise en charge clinique. Ces facteurs devraient faciliter la pénétration de ce futur traitement sur le marché de l'oncologie, diminuant ainsi le coût par patient en comparaison avec les traitements actuels et laissant supposer que ce produit devrait avoir un impact socio-économique significatif. Le partenaire 1 a acquis une expérience importante dans la caractérisation des anticorps anti-PG et dans l'étude de leurs effets sur l'inhibition de la croissance tumorale dans les modèles de tumorigénèse chez la souris. Le partenaire 2 a caractérisé la PG comme cible thérapeutique potentielle, a développé les modèles cellulaires qui doivent être utilisés par les autres partenaires, et a acquis une expérience importante sur les cellules souches du CCR. Le partenaire 3 (I2MR, Inserm) est reconnu pour son travail sur la signalisation et la biologie des peptides de la famille gastrine, et a commencé à étudier leurs effets sur l'angiogénèse. Le partenaire 4 (CRBM, CNRS) a une réputation importante pour son travail sur les tyrosines kinases de la famille Src et leurs régulateurs, au niveau moléculaire et physiopathologique. Les expériences respectives des partenaires sont très complémentaires, et plusieurs d'entre eux collaborent ou ont déjà collaboré. Ce projet a pour but la validation préclinique des anticorps anti-PG, l