Rôle du système Kinine-Kallicréine dans le développement de l'oedème maculaire – MEKK

L'oedème maculaire (OM) est une composante majeure de la rétinopathie diabétique et de l'occlusion de la veine centrale de la rétine qui se traduit par un épaississement de la rétine entraînant à terme une cécité. Il s'agit d'une cause majeure de perte visuelle, en particulier chez le sujet de moins de 60 ans.
Les mécanismes menant à l'OM restent cependant largement méconnus, et les traitements disponibles se résument principalement à de la chirurgie par laser ou à l'administration hors AMM de corticostéroïdes aux effets secondaires importants, ou d'anti-VEGF à l'efficacité partielle.
Face à cet enjeu de santé publique et en l'absence de médicament approuvé dans cette indication, notre projet repose sur une approche innovante visant à interférer avec le Système Kinine-Kallicréine (KKS), système connu pour jouer un rôle essentiel dans le développement et le maintien de conditions oedémateuses. Certains de ces composés sont en phase de développement clinique pour des indications extraoculaires (par exemple oedèmes cérébraux post-traumatiques et angiooedème héréditaire). Notre projet consiste à utiliser des modèles animaux d'oedème rétinien (dont le premier modèle d'oedème rétinien chronique par occlusion veineuse, mis au point par notre équipe) et à étudier l'action de composés interférant avec le système KK, au plan fonctionnel, moléculaire et anatomique, l'objectif ultime étant le développement d'un candidat médicament pour une étude clinique. Même si il y a dans la littérature quelques résultats montrant une inhibition de l'oedème rétinien expérimental, par exemple, par blocage des récepteurs B1 ou de la kallicréine plasmatique, le concept n'a jamais été approfondi au plan scientifique et n'a jamais fait l'objet d'une approche thérapeutique humaine.
Notre avantage réside dans le fait qu'il existe des molécules interférant avec le système KK commercialisées ou en développement dans d'autres indications, que les participants au projet ont une solide connaissance des domaines ophtalmologiques d'une part et du système KK d'autre part, et qu'il n'y a pas, à notre connaissance, de concurrent développant des composés touchant KK dans l'indication thérapeutique visée.
En terme de compétition et contexte concurrentiel, l'approche actuelle s'adresse plutôt aux antagonistes du VEGF qui bloquent la formation de néo-vaisseaux et à des formes intra-oculaires de délivrance de corticostéroides telles que:
- Allergan / Posurdex (Dexaméthasone implant) Phase 3
- pSivida - Alimera / Medidur (Fluocinolone implant) Phase 3
- Allergan / Triamcinolone (formulation intraoculaire) Phase 2
- Surmodics / Triamcinolone (implant) Phase 1
Les molécules interférant avec le système KK issues de nos recherches pourront être utilisées seules ou en association avec les thérapies en développement, venant par exemple en complémentarité d'un traitement anti-VEGF ou permettant de réduire les doses de corticostéroides.
Le coordonnateur du projet, le Dr Didier Pruneau est Directeur des Opérations de Recherche chez Fovea Pharmaceuticals. Il est pharmacologue, a été Chef de Projet, et a conduit pendant plus de dix ans des recherches sur le système KK ayant conduit à la découverte de nouvelles molécules bloquant les récepteurs B1 et B2 des kinines. Le partenaire 2 est le Dr Michel Paques qui possède une solide expérience de la pathophysiologie de l'oedème maculaire aussi bien chez l'homme que chez l'animal. Il a ainsi développé des modèles expérimentaux originaux d'oedème rétinien par occlusion veineuse. Le partenaire 3 est le Pr Pascale Massin, spécialiste reconnue de la rétinopathie diabétique, et coordonnatrice de nombreuses études cliniques.
Ainsi, la complémentarité des partenaires est évidente, à laquelle on se doit d'ajouter l'environnement scientifique de grande qualité que représentent les collaborateurs associés au projet. ETAPE 1/Effet d'inhibiteurs du système kinine-kallicréine (KKS) sur la perméabilité vasculaire rétinienne
* Programme:
-Mise en pl