Nouvelle stratégie thérapeutique dans le glioblastome combinant un inhibiteur de la réparation d'ADN (Dbait) à une irradiation stéréotaxique – GlioTherap

Le principal objectif de ce projet est de développer et de valider un nouveau traitement des récidives de glioblastome en vue d'applications cliniques. La stratégie utilisée consiste à sensibiliser les tumeurs radiorésistantes en utilisant une nouvelle famille de molécules (Dbait) développées la société DNA therapeutics (porteur du projet). Les molécules Dbait inhibent la réparation des cellules en piégeant les enzymes clés loin des dommages de l'ADN. L'efficacité de la radiochirurgie dépendant fortement de la sensibilité des cellules tumorales à l'irradiation, l'administration de Dbait conjointement à l'irradiation devrait considérablement en améliorer les résultats.

Le programme proposé vise à mettre au point le protocole de traitement (avec administration locale ou systèmique) et à démontrer son efficacité. Il se divise en six tâches :
- WP1 : Caractérisation des effets de Dbait dans les lignées cellulaires de glioblastomes : identification et validation de biomarqueurs
- WP2 : Evaluation de l'efficacité du traitement Dbait/PEI et radiochirurgie sur souris xénogreffées
- WP3 : Sélection de la formulation de Dbait pour la distribution dans le cerveau
- WP4 : Biodistribution et étude pharmaco-cinétique dans la souris
- WP5 : Optimisation des protocoles de traitement des tumeurs cérébrales chez le rat (étude toxicologique)
- WP6 : Traitement de chiens domestiques souffrant de glioblastome (étude pharmaco-cinétique)
L'efficacité de réparer l'ADN dans les cellules tumorales leur confère la résistance aux traitements qui endommagent l'ADN: la radiothérapie, la chimiothérapie. Ainsi, la réparation de l'ADN est reconnue comme une cible thérapeutique. Les laboratoires ont caractérisés les enzymes clés impliquées dans la voie de détection, signalisation et réparation des dommages de l'ADN. Quelques sociétés pharmaceutiques sont déjà dans ce domaine en développant des inhibiteurs classiques de ces enzymes, mais se heurtent à des problémes de spécificité d'action et d'émergence de la résistance par l'apparition de mutations sur la cible.

L'aspect innovant de Dbait est qu'il agit comme un mimétique de cassure double brin, un court fragment d'ADN modifié, pour paralyser l'activité de réparation dans les cellules durant la période de traitement. Dbait est capable de sensibiliser les tumeurs radio-résistantes à la radiothérapie classique.

Les progrès récents de la radiothérapie stéréotaxique dont la radiochirurgie (RS), permettent un traitement rapide et précis des tumeurs les plus agressives. Ces traitements se heurtent cependant à la difficulté de détruire les cellules souvent fortement radio-résistantes. Il est fortement espéré que le traitement combiné d'un ciblage moléculaire (par Dbait) et d'un ciblage topologique (par radiothérapie stéréotaxique) permettrait de dépasser ce verrou thérapeutique. Ce projet est dédié à la démonstration et la mise en oeuvre de cette nouvelle thérapie combinée. Le consortium du projet est composé de six partenaires de compétences complémentaires (quatre laboratoires publics, une JEI en biopharmacie, un centre anticancéreux vétérinaire) :
- Partenaire n°1 : Prof. Jian-Sheng Sun (coordinateur), DNA Therapeutics:
Innovation et développement pharmaceutique anticancéreux
- Partenaire n°2 : Dr. Marie Dutreix, Département de transfert, Institut Curie:
Biologie de cancer, radiobiologie, recherche translationnelle
- Partenaire n°3 : Dr. Jean-Luc Coll, INSERM U823, Institut Albert Bonniot:
Imagerie optique petit animal - biodistribution
- Partenaire n°4 : Dr. Chantal Rémy, INSERM U836, Grenoble Institut des Neurosciences:
Neuroscience - Imagerie par RMN
- Partenaire n°5 : Dr. Patrick Devauchelle, Centre Anticancéreux Vétérinaire, ENVA:
Clinique vétérinaire anticancéreux
- Partenaire n°6 : Prof. Pierre Verrelle, Département de radiothérapie, Centre Jean Perrin
Glioblastome, thérapie moléculaire, radiothérapie stéréotaxique Les principales étapes, jalons et résultats attendus du développement pharmacol