Etude préclinique de la potentialisation de l'ADCC médiée par anticorps monoclonaux thérapeutiques (notamment herceptin) par des agonistes de cellules NK (anti KIR ou agonistes TLR) – ENH-NK

Les anticorps monoclonaux thérapeutiques représentent actuellement les médicaments parmi les plus prometteurs en cancérologie. C'est notamment le cas de l'anticorps Herceptin. Un des mécanismes d'action d'Herceptin, ainsi que de plusieurs autres monoclonaux thérapeutiques, est la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps. Une des populations les plus efficaces responsables des phénomènes d'ADCC sont les cellules NK. Innate Pharma développe des candidats médicament stimulant ces cellules, et a montré in vitro que ces candidats stimulaient la fonction ADCC de certains anticorps thérapeutiques (rituxan). Le premier candidat médicament est un anticorps humain bloquant l'interaction d'une famille de récepteur inhibiteur des cellules NK (anti KIR), potentialisant ainsi leur activité, notamment leur activité ADCC. Cet anticorps est actuellement en essai clinique de phase I dans l'indication leucémie myéloîde aigue.
Innate Pharma cherche à étendre les indications potentielles de ce candidat médicament. Le but du présent projet est de démontrer sur des échantillons cliniques que l'anti KIR (et les autres candidats médicaments d'Innate Pharma) potentialise l'ADCC de l'anticorps Herceptin. La fonction des cellules NK sera étudiée chez les patientes souffrant du cancer du sein à différents stades de la maladie. Ces cellules NK seront purifiées et leur aptitude à l'ADCC (médiée par herceptin) sur lignée de cancer du sein autologues en présence des candidats médicaments d'Innate.//De nombreuses approches visant à améliorer l'efficacité des anticorps monoclonaux thérapeutiques sont actuellement à l'essai, c'est notamment le cas de cytokines (IL2) ou d'agonistes de récepteur de la famille toll (Toll9). Innate Pharma est la seule société de biotechnologie à développer un agoniste spécifique des cellules NK (anti KIR), l'une des principales populations cellulaires responsable de l'ADCC. L'anticorps Herceptin serait particulièrement adapté pour une preuve du concept de ce nouveau mécanisme d'action, car il a été montré que cet anticorps agissait au moins en partie par ce mécanisme d'ADCC, et également que des cellules NK pouvaient infiltrer le site tumoral.
L'intention d'Innate pharma, sur les données cliniques obtenues lors de la phase I de son candidat médicament (AML) de continuer en phase II dans cette indication, et d'étendre les indications par une ou plusieurs phase I en combinaison avec des anticorps monoclonaux thérapeutiques de type Herceptin. Une preuve du concept de la synergie avec un des anticorps thérapeutiques couramment utilisés en clinique (Herceptin, rituxan..) ouvrirait un marché considérable pour ce médicament.
Par ailleurs de nouveaux candidats développés par Innate Pharma (encore en phase précliniques) et activant les cellules NK pourront être testés au cours du présent projet//Le partenariat est emmené une jeune société de biotechnologie (Innate pharma) basée à Marseille spécialisée dans le développement de produits d'immunothérapie des cancers. Cette jeune société a fait la preuve de sa capacité à amener plusieurs produits en phase clinique précoce (un produit en phase II, un produit en phase I et plusieurs candidats en préclinique). Les études précliniques nécessaires pour valider l'approche seront menées avec le centre anti-cancéreux de Marseille, fournissant l'ensemble des échantillons cliniques nécessaires, sous couvert des autorisations éthiques nécessaires (étude prospective). Par ailleurs, l'unité Inserm associée a une grande expérience dans l'analyse des composantes immunologiques en situation cancéreuse. La société de biotechnologie et le centre anticancéreux ont une grande habitude de travailler ensemble puisque la phase I (anti KIR) est menée dans ce centre, et une partie du suivi immunologique de l'essai clinique est assuré par l'unité Inserm.//Différents mécanismes peuvent inhiber l¿action de l¿Herceptin et expliquer certains des mécanismes de résistance à ce traitement. Les macrophages expriment le FcgRIIb, un récepteur inhibiteur qui va antagoniser l¿activation passant par CD16. Sur les cellules NK, l¿ADCC est inhibée par les récepteurs inhibiteurs appartenant aux KIRs et à CD94/NKG2A. Innate Pharma a développé un Acm anti-KIR complètement humain (IPH2101) qui est actuellement injecté en Phase 1. Nous avons démontré que l¿inhibition de l¿interaction des KIRs avec leurs récepteurs augmentait l¿ADCC médiée par Rituxan et Campath. De plus, nous avons récemment observé des altérations des NK de patientes atteintes de cancer du sein métastatiques. Ainsi, l¿expression du récepteur Nkp30 est diminuée alors que chez un sous groupe de patientes au contraire, l¿expression de CD16 est augmentée. Ces données suggèrent que les patientes pourraient présenter des mécanismes altérant les fonctions de leur ADCC alors que d¿un autre côté un sous groupe aurait potentiellement une efficacité supérieure de l¿ADCC.Objectifs :1) Déterminer le statut de l¿immunité innée chez les patientes atteintes de cancer du sein 2) Evaluer la synergie des Acms anti-KIR et Herceptin en utilisant des lignées de cancer du sein exprimant des taux variables d¿antigène 3) Etudier le statut des cellules gd et des cellules dendritiques chez les patientes atteintes de cancer du sein et analyser la synergie entre Hercpetin et les activateurs des cellules gd (IPH1101) et l¿agoniste de TLR3 (IPH31XX) développés par Innate Pharma. Etapes : Anayse de l¿immunité innée des patientes (phénotype , fonction et transcriptome (M3-M24) ; ADCC médiée par les cellules normales NK, gd et CD en présences des agonistes (anti-KIR, agoniste TLR3 et activateur gd) et d¿herceptin en utilisant des lignées de cancer du sein exprimant des niveaux variables d¿antigène HER-2/Neu (M0-M6) cette étude sera dans un deuxième temps étendue aux cellules de patientes atteintes de cancer du sein (M3-M24) ; Recrutement des patientes (M0-M18) ; Archivage des prélèvements (M0-M21). Résultats attendus :1) Connaissance de l¿immunité innée chez ces patientes et de leur capacité à médier l¿ADCC ; 2) Cette étude apportera les bases permettant de proposer une combinaison associant Herceptin et les médicaments produits par Innate Pharma.
Risques et alternatives : Le risque principal est que la combinaison n¿induise par l¿augmentation de l¿ADCC. Cependant nous avons prévu des approches portant sur différents mécanismes (KIR, NKG2A, agonistes des gd et TLR3) ainsi que trois populations cellulaires (NK, gd et CD). Une stratégie alternative utiliserait des cytokines pour augmenter l¿ADCC. De plus la toxicité éventuelle du traitement sera évaluée lors des phases pré-cliniques et de la phase 1. Par ailleurs, des stratégies combinant un Acm (Rituxan) et des agonistes des TLR (CpG) ou cytokines sont déjà réalisées chez des patients atteints d¿hémopathies malignes sans toxicité. //Le candidat médicament reconnaissant un récepteur inhibiteur des cellules NK (anti KIR) est protégé par un brevet princeps déposé en 2003 (numéro de dépot initial US 60/483,894). La synergie entre ce candidat médicament et les anticorps monoclonaux thérapeutiques est protégée par un autre brevet (numéro de dépot initial US 60/489,489). Les analyses de ces dépots sont actuellement en cours dans différents pays et les rapports de recherche sont très encourageants. Le présent projet permettra de renforcer le dépot sur la synergie avec les anticorps monoclonaux en incluant un exemple sur l'Herceptin.
Par ailleurs les autres candidats médicaments (autres cibles NK et agonistes TLR sont également protégées par des brevets et le présent projet peut permettre de documenter une synergie entre ces composés et les anticorps monoclonaux et donner lieu à de nouveaux dépots de brevet.