Etude fonctionnelle de Sulf1, un nouvel acteur dans la spécification des précurseurs oligodendrocytaires dépendante de Shh – SOLIDAD

Les cellules gliales du système nerveux central sont des partenaires indispensables des neurones pour un fonctionnement harmonieux du système nerveux. Les oligodendrocytes, cellules myélinisantes, jouent un rôle vital en permettant une transmission rapide de l'influx nerveux. Malgré des avancées récentes dans la compréhension de l'origine embryonnaire de ces cellules, les mécanismes moléculaires qui orientent les progéniteurs neuraux vers cette voie de différenciation restent à préciser. Nos travaux ont montré le rôle majeur du morphogène Shh dans l'émergence des oligodendrocytes. Plus récemment, un crible moléculaire nous a conduit à identifier un nouveau marqueur des oligodendrocytes, la Sulfatase 1 (Sulf1). Nous avons montré que Sulf1, enzyme extracellulaire, est un régulateur de la voie de signalisation Shh. L'objectif du projet proposé est principalement axé autour de l'étude de la fonction de Sulf1 dans la spécification des précurseurs oligodendrocytaires médiée par Shh. //Le projet proposé a pour objectifs principaux de : 1) définir le mode d'action de Sulf1 dans la régulation de la signalisation Shh, 2) préciser le rôle de Sulf1 dans l'induction des précurseurs oligodendrocytaires, 3) aborder la question de la diversité des lignages oligodendrocytaires en analysant la descendance des cellules issues de précurseurs neuraux exprimant Sulf1 chez la souris, 4) analyser l'expression de Sulf1 dans les gliomes humains.
Afin de comprendre les mécanismes par lesquels Sulf1 régule la voie de signalisation Shh, nous utiliserons la Drosophile qui représente un modèle d'étude simple permettant de développer des approches génétiques. Nous étudierons le rôle de Sulf1 sur l'établissement du gradient Hh dans l'espace extracellulaire, paramètre essentiel du contrôle de l'activité de ce morphogène, y compris dans le choix de différenciation neuronal ou oligodendrocytaire chez les vertébrés.
Afin de savoir si la fonction de Sulf1 est nécessaire à l'induction des POLs, nous analyserons les conséquences d'une perte de fonction de Sulf1 sur l'émergence de ces cellules, par interférence à l'ARN chez le poulet et par l'analyse phénotypique de souris mutantes.
Chez le poulet, deux populations distinctes de POLs coexistent dans la moelle épinière ventrale. L'existence de plusieurs lignages chez la souris reste controversée. Sulf1 dont l'expression dans la moelle épinière embryonnaire de souris est restreinte à une sous-population de progéniteurs neuraux, représente un bon candidat pour aborder cette question. Nous proposons de développer une approche de lignage afin d'analyser le phénotype des cellules issues des précurseurs exprimant Sulf1 chez la souris.
Des données récentes impliquant Sulf1 dans la tumorigenèse chez les mammifères et Shh dans le renouvellement de cellules souches cancéreuses présentes dans les gliomes, nous ont conduits à étudier l'expression de Sulf1 dans les gliomes humains.
//Notre objectif est d'identifier les mécanismes responsables de l'engagement des progéniteurs neuraux vers le lignage oligodendrocytaire. Définir le répertoire moléculaire des précurseurs oligodendrocytaires (POLs) est un prérequis pour la compréhension de ces mécanismes. Un crible moléculaire nous a permis d'identifier des gènes candidats, tel que sulfatase1, pour être impliqués dans la spécification des POLs. De plus, Shh étant un régulateur central de l'induction des POLs ventraux, ce crible a permis d'identifier de nouveaux régulateurs de cette voie de signalisation. L'étude de la régulation spatiale et temporelle de l'activité de Shh est au coeur de la compréhension de la biologie des cellules souches neurales, incluant leur maintien, leur renouvellement et leur potentiel tumoral.
De plus, nos résultats devraient apporter des éléments nouveaux pour définir des stratégies destinées à produire des populations de POLs à partir de progéniteurs neuraux.