Rôle de l'acide rétinoïque au cours du développement cérébral, oculaire et auditif ; implications physiopathologiques – RAinBRAIN

L'acide rétinoïque (AR), principal dérivé actif de la vitamine A, est une molécule signal agissant directement sur l'activité de gènes cibles en jouant un rôle de ligand pour des récepteurs nucléaires (RAR). Bien que divers arguments expérimentaux aient impliqué l'AR comme signal participant à l'établissement de l'identité antéro-postérieure du neuroectoderme embryonnaire et/ou la détermination d'identités neuronales, les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-tendant ces actions restent à élucider. Il en est de même en ce qui concerne ses rôles au sein de la rétine et de la vésicule otique, deux précurseurs d'organes sensoriels où des localisations précises de l'AR ont été bien documentées.//Notre programme est basé sur des hypothèses de travail obtenues par l'étude d'un mutant de souris déficient pour la synthèse d'AR, chez lequel nous avons mis en évidence des défauts de croissance et de régionalisation du cerveau antérieur, dus en particulier à une incapacité à répondre aux voies de signalisation FGF et Sonic hedgehog. Ces mutants étant létaux aux stades précoces de l'embryogenèse, les conséquences fonctionnelles à plus long terme restent à caractériser.

Nous proposons donc d'utiliser des lignées murines disponibles, et de créer de nouveaux mutants en exploitant des lignées transgéniques Cre, ainsi que des allèles conditionnels (`floxés') d'ores et déjà construits, pour étudier les répercussions développementales et fonctionnelles d'un déficit en AR au niveau du télencéphale embryonnaire, puis plus spécifiquement dans des populations cellulaires des ganglions basaux. Les mêmes mutants serviront à caractériser les effets de l'AR sur la différenciation rétinienne et de l'oreille interne.

Nous analyserons en particulier : (i) les capacités prolifératives et de différenciation des cellules souches et progéniteurs neuraux ; (ii) les profils d'expression des principaux déterminants de la régionalisation du télencéphale ; (iii) les interactions entre le signal rétinoïde et les voies FGF, Sonic hedgehog et Wnt ; (iv) les propriétés migratoires et de différenciation des neurones striataux. Nous serons aussi en mesure de définir comment la déficience en AR endogène se répercute sur la détermination et la différenciation des types cellulaires de la rétine et de l'épithélium otique.
//Parmi les aspects innovants du programme, nous pourrons corréler des anomalies développementales à leurs conséquences fonctionnelles et physiopathologiques chez des mutants non létaux. Ceux-ci seront en effet testés pour leurs fonctions sensori-motrices, comportementales et cognitives, visuelle et auditive. De plus, en produisant des combinaisons alléliques de mutations affectant les deux étapes de la synthèse de rétinaldéhyde puis d'AR, nous serons en mesure de créer des modèles de conditions survenant dans la population humaine, et ainsi de caractériser les signes critiques d'un défaut de la signalisation rétinoïde dans le développement et la physiologie du système nerveux. Ces données devraient servir de base à des stratégies de prévention ou thérapeutiques, concernant autant les approches de supplémentation chez des individus à risque qu'à plus long terme l'emploi de rétinoïdes dans des protocoles de thérapie par cellules souches.