Rôle du récepteur soluble de l'immunité innée, pentraxine 3, à l'interface de l'immunité protectrice et de la tolérance. – PENTRAXIMMUNE

Les cellules de l'immunité innée distinguent le soi du non soi à l'aide de récepteurs (PRR) qui reconnaissent des motifs microbiens. Certains PRR fixent également les cellules apoptotiques. Les PRR sont soit associés aux cellules et impliqués dans l'endocytose ou l'activation cellulaire, soit solubles et favorisent l'élimination des microbes par les phagocytes. Alors que les PRR de signalisation font l'objet de nombreux travaux, la place des PRR solubles dans la réponse immune reste peu étudiée. Nous avons montré que le PRR soluble pentraxine 3 (PTX3), connu pour son rôle protecteur contre de nombreux microorganismes tels que A. fumigatus (1) coopère avec des PRR d'endocytose et de signalisation dans l'induction d'une réponse protectrice et (2) est stockée préformée dans les granules des neutrophiles.
Le but du projet est de poursuivre l'analyse du rôle de PTX3 dans la réponse immunitaire innée et de préciser son implication dans l'immunité protectrice et le maintien de la tolérance.
//Ce projet, divisé en 3 axes, repose sur des résultats originaux montrant l'existence d'un récepteur pour PTX3 sur les cellules phagocytaires (axe 1), la présence de PTX3 dans le lait maternel (axe 2), l'expression de PTX3 à la surface des neutrophiles apoptotiques et la présence d'auto-anticorps anti-PTX3 chez des patients atteints de maladies auto-immunes (axe 3).
Le premier axe de recherche vise à identifier le récepteur à PTX3 exprimé par les cellules dendritiques par clonage par expression et par une approche protéomique. A l'aide d'anticorps qui seront générés au laboratoire, nous étudierons l'expression et la régulation de ce récepteur sur les cellules immunes. Nous évaluerons également sa capacité à fixer d'autres opsonines, à favoriser la présentation (croisée ou non) d'antigènes exogènes et à coopérer avec d'autres PRRs dans l'activation cellulaire.
Le deuxième axe portera sur l'analyse du rôle de PTX3 dans l'immunité du nouveau-né. PTX3, ancêtre des immunoglobulines, est présent dans le lait maternel et se retrouve distribué dans les organes des souriceaux après gavage. Nous évaluerons donc le rôle protecteur de PTX3, administré par voie orale, dans la protection des nouveaux-nés vis-à-vis de différents pathogènes. Nous étudierons également les modalités d'expression de PTX3 dans le lait et comparerons la capacité des cellules de nouveau-né versus de sujets adultes à produire PTX3.
Le troisième axe portera sur le rôle de PTX3 dans la capture des cellules apoptotiques et les conséquences sur le développement de réponses auto-immunes. Dans des modèles in vivo, nous évaluerons les conséquences de l'expression de PTX3 à la membrane des neutrophiles apoptotiques et de la présence d'autoanticorps anti-PTX3 sur (i) l'élimination des neutrophiles apoptotiques par les phagocytes et (ii) l'induction de réponses auto-immunes dirigées contre les neutrophiles.
//L'identification du récepteur à PTX3 sur les phagocytes permettra d'étudier les connections établies entre les différents types de PRRs à l'interface immunité innée/immunité adaptative et de proposer une nouvelle cible en vaccinologie. A terme, le rôle du récepteur à PTX3 dans l'initiation des réponses immunes sera évalué dans des souris déficientes. L'analyse du rôle de PTX3 chez le nouveau-né permettra de donner aux PRR solubles une place de choix en cas de réponse immunitaire spécifique déficiente et de proposer de nouvelles approches thérapeutiques chez les nouveaux-nés ayant des infections récurrentes à certains pathogènes. Finalement, l'étude du rôle de PTX3 dans l'élimination des neutrophiles apoptotiques permettra d'appréhender l'implication des PRR solubles dans le maintien de la tolérance. En conclusion, ce projet original permettra de préciser le rôle du PRR soluble PTX3 à l'interface entre immunité innée, immunité spécifique et auto-immunité.