CHIMIE BIO-ORGANIQUE DYNAMIQUE ET COMBINATOIRE IN SITU – CHIMIE BIO-ORGA

L'idée centrale de ce projet sera de développer et employer les concepts thérapeutiques novateurs de couplages chimiques et pré-organisées in situ avec une chimie combinatoire et dynamique. Le concept sera évalué par l'utilisation d'une enzyme dont l'impact biologique est important. Elle agira comme matrice pour permettre la formation et la sélection de son inhibiteur le plus affin par couplage in situ de deux synthons différents. En d'autres termes, l'enzyme catalysera de manière cinétique ou thermodynamiquement le meilleur inhibiteur à partir d'un panel d'analogues de substrat selon une approche combinatoire. Nous voulons notamment introduire les couplages réversibles entre deux entités pour obtenir un choix dynamique in situ. L'objectif thérapeutique de ce projet est orienté vers la synthèse d'inhibiteurs et de substrats alternatifs de nucléoside monophosphate kinase. Les nucléosides et leurs analogues phosphorylés sont connus pour leurs efficacités dans le traitement de maladies sévères telles que certains cancers ou pathologies virales. Ces NMP kinases catalysent le transfert réversible de phosphate d'un nucléoside triphosphate (donneur de phosphate) vers un nucléoside monophosphate (accepteur de phosphate). Dans notre approche, l'uridine (ou cytidine) monophosphate kinase agit comme une matrice-catalytique pour la sélection du meilleur substrat et la synthèse d'un inhibiteur optimisé : les analogues et les mimes de substrats s'associent à l'intérieur de la poche enzymatique et sont liés selon le type de fonction par réactions réversibles ou irréversibles. Notre projet aboutira à une nouvelle thématique de recherche innovante à l'intérieur de l'institut dédié à la chimie médicinale pour améliorer la sélectivité et l'activité de nouvelles molécules bioactives. L'exploration de cette chimie in situ dynamique nécessite l'élaboration de trois sous-ensembles distincts : - a- la préparation des mimes d'accepteur de phosphates. - b- la conception des analogues de donneurs - c- l'étude du couplage in-situ avec l'enzyme pour conduire à l'inhibiteur le plus affin. - Le cœur de notre concept est l'élaboration des espaceurs C-3. Ces synthons C-3 permettront l'étude sur modèle des couplages réversibles et irréversibles. Le couplage chimique a besoin de fonctions bio-compatibles ayant une stabilité physiologique et gardant leurs réactivités (principalement selon le pH). En fait, peu de fonctions réactives sont compatibles dans de telles conditions, et elles seront examinées dans notre projet. - Le couplage peptidique natif utilisé en synthèse peptidique sera appliquée pour le couplage chimioselective in situ. Ce projet aidera à explorer le potentiel de cette fonction dans un tel système. - La réaction réversible d'addition de Michael uniquement appliquée aux cétones insaturées, sera élargie à un panel d'accepteurs. Ces accepteurs de Michael seront modifiés au niveau du groupe électroattracteur : carboxylate, sulfonate ou phosphonate. La fonction acceptrice pourra également être une fonction isothiocyanate (celle-ci a montré des propriétés réversibles sur des additions de thiol). Ces fonctions seront ancrées sur des structures carbones en C-3 dérivées du glycérol ou de dimères issus de monosaccharides sélectivement choisis pour contrôler la chiralité. Ces approches amélioreront la flexibilité et la fonctionnalité. Cette chimie dérivée du glycérol et des monosaccharides créera les espaceurs nécessaires à l'élaboration de ce projet. L'application de la chimie du soufre (additions de Michael, thiols nucléophiles) et celle du glycérol développée ces récentes années au sein du laboratoire, seront les fondements d'une chimie ajustable à la réactivité désirée. - L'assemblage de trois sous-ensembles est nécessaire pour mettre à l'épreuve ce concept de couplage chimique in situ : (A) les analogues de nucléosides centrés sur une modulation du monosaccharide (substitué par des dimères de glycérols modifiés) ; (B) une modulation de l'adén