Système expert d'aide à l'individualisation du traitement immunosuppresseur en transplantation via une Interface Web dédiée. – Expert-IS

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs La fenêtre thérapeutique des médicaments immunosuppresseurs (IS) est étroite; une sur-immunosuppression conduit à des effets secondaires graves tandis qu'une sous-immunosuppression est responsable de rejet aigu et de la perte du greffon. L'état actuel des connaissances plaide pour l'ajustement individuel des posologies des IS en transplantation de façon à optimiser le rapport bénéfice/risque et à améliorer la survie du greffon et du patient. Nous avons démontré que le monitoring de l'acide mycophénolique sur la base de l'aire sous la courbe temps-concentration (AUC) réduit significativement le taux de rejet aigu en transplantation rénale. Des outils fiables et simples d'utilisation sont requis pour l'individualisation de la prescription des IS en pratique clinique quotidienne (selon les IS : pour tous les patients, pour certains patients à risque ou pendant les premières semaines post-greffe) comme en recherche clinique dans des essais visant à l'optimisation de l'exposition aux IS.RESUME PROJET – Description 1- Construction des outils: développement de modèles PK et d'estimateurs Bayesiens pour la cyclosporine (CsA), le tacrolimus, le mycophenolate-mofetil (MMF), le sirolimus et l'évérolimus adaptés à différentes situations cliniques (types de greffes, traitements associés) par deux approches méthodologiques (méthodes en 2 ou en 1 étape(s) ) en utilisant des programmes développés dans l'équipe et un logiciel de modélisation de référence (NONMEM). Des analyses PK de population ont été initiées en utilisant de vastes bases de données incluant des données de concentration, des données génétiques, cliniques et biologiques obtenues à partir de nos propres études cliniques ou d'essais menés par d'autres groupes. Ces analyses seront généralisées à d'autres IS et d'autres situations cliniques. Les outils développés feront l'objet d'une validation interne et externe selon les recommandations de la FDA. Comme ceux développés précédemment, ces outils seront implémentés dans le système expert accessible par l'ensemble des centres de transplantation à travers le site web ABIS/ISBA.
2- Preuve de concept: valider en clinique le concept d'individualisation de posologie par le système expert. Nous utilisons actuellemnt des modèles et des estimateurs déjà intégrés dans le système expert dans le cadre de 2 essais cliniques multicentriques pour lesquels une mesure globale de l'exposition à un ou plusieurs IS est requise. Nous avons démontré la faisabilité et l'efficacité clinique en greffe rénale de l'adaptation individuelle de la posologie de la CsA et du MMF par méthode bayesienne sur la base d'une AUC cible. D'autres essais «preuve de concept » évaluant l'impact clinique de l'ajustement individuel des posologies sont prévus pour différents IS et types de greffes en s'appuyant sur le système expert ABIS. Cette étape de recherche clinique ne fait pas l'objet de la demande de soutien financier présentée ici.
3 - Promotion : présentation des outils développés et des résultats cliniques.RESUME PROJET – Resultats attendus - un renforcement et un élargissement de notre système expert (composé de modèles PK, d'estimateurs bayésiens basés sur un petit nombre de concentrations sanguines et sur des covariables pertinentes -par exemple polymorphismes de gène influençant la pharmacocinétique, âge-, de modules logiciel et d'expertise humaine) à l'ajustement individuel de posologie des principaux IS dans différents contextes cliniques :
- sirolimus, évérolimus et bithérapies: CsA+MMF, tacrolimus+MMF en greffe rénale
- bithérapie MMF+tacrolimus en greffe pulmonaire
- MMF, CsA, tacrolimus et évérolimus en greffe cardiaque.
- élargir l'utilisation de ces outils à un maximum de centres de transplantation en routine et en recherche clinique.
- obtenir (i) une meilleure évaluation de la variabilité PK des IS et de la fenêtre thérapeutique, (ii) une meilleure connaissance de l'influence