Preuve de concept in vivo de l'action antagoniste sélective de l'AdTx1 sur le sous-type alpha1a du récepteur adrénergique en vue de son utilisation contre l'hypertrophie bénigne de la prostate. – adrenergicpeptide

L'Hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) peut entraîner des troubles urinaires graves. Le traitement le plus efficace consiste à inhiber les récepteurs adrénergiques (RA) al1a afin d'induire un relâchement des muscles lisses de la zone uro-génitale. Les molécules actuellement sur le marché sont des antagonistes compétitifs, ils se fixent sur le site de liaison de l'adrénaline. Or ce site a une structure homologue entre tous les sous-types des RA, par conséquent ces traitements non sélectifs sont associés à des effets secondaires importants tels que l'hypotension. L'identification d'un antagoniste de RAalpha1a plus sécuritaire constitue un enjeu d'intérêt dans le traitement de l'HBP. Nous avons découvert AdTx1, le premier antagoniste peptidique très affin et hautement spécifique de RAalpha1a. De part ses propriétés in vitro exceptionnelles, ainsi que son mode d'action allostérique, AdTx1 est un candidat potentiel pour lutter contre l'HPB.
L'objectif de ce projet est de valoriser le potentiel thérapeutique d'AdTx1 aux vues d'un transfert technologique vers l'industrie pharmaceutique. Pour ce faire, deux points seront cruciaux : la preuve de concept in vivo de l'efficacité d'AdTx1 et la mise en évidence des avantages concurrentiels d'AdTx1 sur les traitements préexistants.
La preuve de concept in vivo de l'inhibition du récepteur adrénergique alpha1a se décomposera en deux grandes étapes. La première consistera à vérifier la capacité d'AdTx1 à réduire la tonicité des muscles prostatiques isolés de rat. Une fois cette étape validée, nous testerons l'efficacité d'AdTx1 sur animal vivant. Dans un premier temps, l'administration d'AdTx1 par voie intraveineuse nous renseignera sur sa stabilité dans le sang ainsi que sur sa capacité à attendre sa cible. Enfin, l'administration d'AdTx1 par voie orale nous permettra de valider sa résistance aux processus digestifs du rat. L'ensemble de ces expériences constituera un bon indicateur du potentiel thérapeutique d'AdTx1.
L'avantage concurrentiel d'AdTx1 par rapport aux traitements préexistants sur le marché est son innocuité potentielle. La toxicité d'une molécule thérapeutique est intimement liée au degré de spécificité pour sa cible. Ainsi, la mesure de l'activité d'AdTx1 sur une centaine de récepteurs et d'enzymes humains différents sera effectuée. De plus, la stabilité d'AdTx1 dans des fluides gastriques et intestinaux sera mesurée ainsi que sa cyto- et cardio- toxicité. La spécificité tissulaire étant importante et parce qu'il n'existe pas de marqueur fluorescent de qualité et spécifiques des RAalpha1a nous élaborerons un profil de marquage tissulaire à long terme. A partir du protocole de fabrication d'AdTx1 par voie recombinante développé pour ce projet, nous produirons différents marquages d'AdTx1. Seule les étapes de mise au point du système recombinant et la fabrication d'AdTx1 marquée seront financés par l'ANR.
Nous espérons établir la preuve de concept in vivo de l'efficacité d'AdTx1 à réduire la contraction des muscles prostatiques. Pour cela, AdTx1 devra inhiber la contraction du muscle prostatique de rat à des concentrations compatibles avec les étapes in vivo. Ces étapes in vivo nous indiqueront si AdTx1 est efficace et à quelle dose, en fonction de son mode d'administration. Ces premiers résultats combinés avec une estimation du coût de production de l'AdTx1 par voie recombinante nous indiquerons la viabilité commerciale de cette approche. Nous espérons aussi pouvoir démontrer son avantage concurrentiel concernant l'innocuité. Le profil de sécurité réalisé sur 157 cibles montrera les activités pharmacologiques d'AdTx1. Si des activités secondaires sont décelées, nous serons amenés à les caractériser précisément afin de définir leur degré d'innocuité. Les différents AdTx1-marqués seront caractérisés biochimiquement et pharmacologiquements.