Sérotonine périphérique et remodelage cardiaque – SEROCARD

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs: La sérotonine est connue pour son implication dans de nombreuses pathologies psychiatriques. Par contre ses fonctions périphériques, surtout cardiaques restent encore mal identifiées. Chez l'adulte, la sérotonine périphérique a été principalement associée à la régulation de l'hémostase. En situations pathologiques, thrombose ou ischémie, des taux de sérotonine élevés sont relargués par les plaquettes, supportant un rôle aigu de la sérotonine dans les dégâts résultants. Des études récentes ont établi que la sérotonine était aussi impliquée dans les dysfonctions cardiaques associées à certaines pathologies chroniques. Mais les mécanismes contrôlant les niveaux de sérotonine qui contribuent à la progression de l'hypertrophie et de l'insuffisance cardiaque lors de maladies chroniques restent encore mal définis. Des études menées indépendamment par les différents laboratoires participant à cette demande ont montré que la sérotonine participait à l'hypertrophie et l'insuffisance cardiaque. RESUME PROJET – Description: Grâce à une combinaison d'approche génétique et pharmacologique, les laboratoires de L. Monassier (INSERM U715), F. Côté (CNRS UMR 7091), J. Mialet-Perez (INSERM U388) et L. Maroteaux (INSERM U616), ont montré que la sérotonine avait un rôle important dans l'hypertrophie et l'insuffisance cardiaque chez les rongeurs. Ces investigations initiales seront complétées par des approches complémentaires moléculaires et physiologiques. L'étude de l'origine de la sérotonine impliquées dans le remodelage cardiaque sera poursuivie sur les souris mutantes pour la tryptophane hydroxylase périphérique et complétée par la production de souris mutantes conditionelles (postnatal). Les mécanismes d'action dépendants ou non des récepteurs de la sérotonine à l'hypertrophie cardiaque directe sur les cardiomyocytes ou via une interaction avec les cellules de la matrice extracellulaire sera précisée. L'étude des mécanismes d'action dépendants des récepteurs de la sérotonine sur l'hypertrophie des cardiomyocytes sera complétée par une étude de l'effet du blocage des récepteurs 5-HT2B dans les fibroblastes cardiaques sur la régulation de la synthèse des cytokines hypertrophiques en réponse à l'Angiotensine II par activation des métallo protéases-dépendante de la transactivation des récepteurs EGF et des espèces réactives de l'oxygène. Le rôle des récepteurs et des espèces réactives de l'oxygène dans développement de l'hypertrophie et d'insuffisance cardiaque sera ensuite testé in vivo et inclura l'étude du rôle de la monoamine oxydase A (MAO) et des NADPH oxydases. La transduction cardiaque sera aussi évaluée in vivo en absence de sérotonine ou par ablation sélective génétique des récepteurs 5-HT2B soit dans les myocytes soit dans les fibroblastes cardiaques. Finalement nous évaluerons la capacité de nouvelles molécules serotoninergiques à prévenir ou traiter l'hypertrophie et l'insuffisance cardiaque dans des modèles animaux soit par inhibition des récepteurs 5-HT2B ou des MAOs. RESUME PROJET – Resultats attendus: Pour étayer l'hypothèse que la signalisation sérotoninergique est nécessaire à l'homéostasie cardiaque adulte, perturbée lors de pathologies, nous développerons de nouveaux modèles pathophysiologiques animaux. En complétant les travaux initiaux de chacun des participants à ce projet sur les fonctions cardiaques de la sérotonine et en créant une nouvelle synergie, cette étude devrait aboutir à une vue plus complète des mécanismes moléculaires de la signalisation sérotoninergique au niveau cardiovasculaire avec l'espoir de pouvoir proposer de nouvelles pistes thérapeutiques. L'analyse de ces aspects pathophysiologiques permettra de définir le type d'insuffisance cardiaque (congestive or systémique, avec détérioration ou non de la fonction systolique) et ainsi de faire le lien avec les pathologies humaines. Ce travail devrait aboutir in fine à l'ouverture de nouvelles pistes encore i