Facteurs génétiques impliqués dans le diabète de type 1: l'analyse fonctionnelle du locus murin Idd6.3 – Idd6.3genes

Le diabète de type 1 (T1D), également appelé diabète insulino-dependent (IDDM), est souvent déjà diagnostiqué chez les enfants, les adolescents ou les jeunes adultes. Ce type de diabète est caractérisé par la perte de la production de l'insuline, due à la destruction des cellules beta des îlots de pancréas par le système immunitaire. Cette maladie est devenue un problème de santé majeur, particulièrement à cause de son déclenchement précoce ; en effet, la moitié des malades est atteinte avant l'âge de 20 ans. Entre 1960 et 1996, le taux global de T1D a augmenté de 3% par an. Une augmentation de 40% est estimée pour l'année 2010. Malgré des efforts scientifiques remarquables, la plupart des facteurs génétiques impliqués dans la maladie sont toujours inconnus, notamment à cause de la complexité de la génétique humaine.
La souris nonobese diabetic (NOD) est un modèle animal bien caractérisé. Plus que 30 locus génétiques ont été génétiquement identifiés. Dans ce modèle, les analyses génétiques sont facilitées car elles peuvent être effectuées, sous contrôle environnemental, sur un grand nombre d'animaux génétiquement identiques. L'analogie entre la maladie humaine et celle de la souris a permis l'hypothèse suivante : l'identification des gènes chez la souris permet une analyse de ces gènes chez l'homme, ou au moins l'identification des interactions génétiques communes.
Depuis ces dernières années, notre laboratoire a été impliqué dans l'analyse des croisements entre la souris NOD et des lignées de souris résistantes au diabète. Ces études ont identifié plusieurs locus sur le chromosome 6 murin (Idd6, Idd19, Idd20). Le locus Idd6, particulièrement la sous-région Idd6.3, est actuellement au centre de nos études génétiques. Nos recherches sont ciblées sur l'identification des gènes et leur validation chez l'homme.
L'approche expérimentale est la suivante
1. Séquençage de la région candidate chez la souris NOD/Lt et la souris résistante C3H/HeJ.
2. Identification des interactions génétiques par analyse de transcriptome.
3. Validation des gènes murin in vivo grâce à une approche de la transgenèse, soit par RNAi après transfection avec du lentivirus, soit en utilisant des BAC.
4. Caractérisation biologique et immunologique des animaux transgéniques.
5. Analyse des gènes candidats chez l'homme, et évaluation de leur rôle dans l'implication dans le diabète de type 1.
Les résultats attendus sont les suivants :
1. Identification et caractérisation moléculaire des gènes candidats pour Idd6.3.
2. Compréhension de la fonction des gènes et leur interaction avec le système immunitaire et le pancréas.
3. Compréhension détaillée des interactions génétiques des gènes candidats.
4. Etablissement d'une base de recherche solide pour des études génétiques chez l'homme.