LES SYSTÈMES GLUTAMATERGIQUES DANS LES MALADIES NEUROLOGIQUES ET PSYCHIATRIQUES – TGV-DORIT

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le cerveau des mammifères. Avant d'être libéré, par exocytose, il est accumulé dans des vésicules synaptiques par des transporteurs (VGLUT). Trois transporteurs vésiculaires du glutamate ont été récemment identifiés (VGLUT1-3). VGLUT1 et VGLUT2, qui présentent une distribution complémentaire, sont exprimés par tous les neurones glutamatergiques « classiques ». VGLUT3 est atypique : on le trouve dans les interneurones cholinergiques du striatum, certains interneurones GABAergiques de l'hippocampe et les neurones sérotoninergiques. Son rôle n'est pas encore clairement établi. Les VGLUTs sont les premiers marqueurs biochimiques spécifiques de la neurotransmission glutamatergique dont nous disposions. L'objectif de notre projet est 1) d'utiliser les VGLUTs comme biomarqueurs de différentes neuropathologies humaines et 2) de développer des outils pour le diagnostic et la thérapeutique ciblant ces marqueurs.
Nous avons démontré récemment que l'expression de VGLUT1 et/ou de VGLUT2 était substantiellement diminuée dans le cortex préfrontal (aire A9) de patients décédés de la maladie d'Alzheimer (MA) ou de Parkinson (MP). Dans la MA, la baisse progressive de VGLUT1 est très fortement corrélée avec les scores de démence de patients aux différents stades de la pathologie (CDR, r2= 0.81, p<0.0001). De plus, elle est significative dès les étapes précoces de la MA. L'ensemble de ces données suggère que VGLUT1 pourrait être utilisé comme marqueur biologique précoce de la démence. Nous testerons cette hypothèse de travail, en élargissant notre recherche à d'autres régions cérébrales ainsi qu'à d'autres cohortes de patients. De même, nous complèterons l'étude de la MP en nous intéressant à l'incidence de la démence Parkinsonienne sur l'expression de VGLUT1&2. Nous chercherons à quantifier VGLUT3 dans les interneurones cholinergiques striataux des patients Parkinsoniens. Nous étendrons l'étude à d'autres pathologies neurologiques (paralysie supranucléaire progressive, démence vasculaire ou à corps de Lewy) et psychiatriques (autisme, schizophrénie, psychose maniaco-dépressive, troubles obsessionnels compulsifs). Nous disposons déjà au laboratoire d'une collection de tissus provenant de patients autistes. De plus, nous chercherons à développer des radioligands spécifiques des VGLUTs. Dans cette perspective, nous mettrons au point une synthèse du Rose Bengale (un inhibiteur à haute affinité du transport vésiculaire du glutamate) permettant d'introduire le radiomarquage en dernière étape. D'autres ligands de meilleure sélectivité seront également recherchés. Les composés radioactifs obtenus seront testés dans des expériences de liaison ou de recapture sur des vésicules synaptiques. En cas de résultats positifs, ces ligands seront utilisés pour faire de l'imagerie in vivo du petit animal et à plus long terme chez l'homme à des fins diagnostiques.
Cette combinaison d'approches nous permettra :
1) de clarifier le rôle de la transmission glutamatergique dans le fonctionnement normal et pathologique du système nerveux central et en particulier de mieux appréhender l'implication de VGLUT1&2 dans les fonctions cognitives supérieures.
2) d'établir la première cartographie des perturbations glutamatergiques dans certaines maladies neurodégénératives ou psychiatriques humaines,
3) d'utiliser VGLUT1 comme marqueur de la démence, qui pourrait se révéler particulièrement pertinent pour le diagnostic et la prise en charge précoce de la MA.
4) de développer des outils moléculaires et pharmacologiques tout à fait novateurs pour aborder diverses pathologies.