Générateur cortical des crises d'épilepsie absence et leur contrôle par les circuits des ganglions de la base – BASALEPI

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs
L' « épilepsie-absence » est une épilepsie généralisée non convulsive caractérisée par de brefs arrêts du comportement associés dans l'EEG à des décharges de pointes-ondes (DPO) bilatérales et synchrones. Récemment, deux nouveaux concepts ont profondément modifié le schéma physiopathologique « classique » de cette épilepsie : [1] les DPO seraient initiées au niveau d'une région restreinte du cortex cérébral, le foyer cortical , à partir duquel les paroxysmes se généralisent à l'ensemble du cortex et du thalamus; [2] les circuits des ganglions de la base (GGB) constitueraient un système endogène capable de moduler les DPO. Notre projet vise à déterminer, pour la première fois, les mécanismes de genèse des DPO dans le foyer cortical et leur modulation par les GGB. Son aboutissement permettra d'étendre notre connaissance sur la physiopathologie des épilepsies généralisées et, plus généralement, sur les mécanismes de genèse et de contrôle des oscillations synchrones «à grande échelle». RESUME PROJET – Description
En utilisant un modèle génétique d'épilepsie absence bien caractérisé (GAERS) et des approches expérimentales complémentaires (potentiels de champ locaux, enregistrements extracellulaires in vivo, électrophysiologie intracellulaire in vivo et fMRI), ce projet répondra à trois questions fondamentales:
1.Quelles sont les propriétés spatiales et dynamiques du foyer cortical générant les DPO et quels sont les circuits et processus cellulaires responsables de l'apparition des décharges épileptiques?
2.Comment les DPO se propagent à partir de ce foyer cortical vers les GGB et quels sont les sous-circuits impliqués dans le contrôle des DPO?
3.Quels sont les mécanismes d'interruption des DPO via les effets neuromodulateurs des GGB?
Dans la première partie de cette étude, l'hypothèse focale des DPO sera explorée in vivo chez le GAERS. Spécifiquement, nous déterminerons: (i) la localisation et l'étendue spatiale du foyer cortical; (ii) ses relations fonctionnelles avec le reste du cortex et le noyau ventro-postéro-médian du thalamus; (iii) les propriétes électriques, membranaires et synaptiques, des neurones de cette région corticale.
Dans une deuxième série d'expériences, nous déterminerons les mécanismes de la propagation des DPO dans les circuits des GGB et l'organisation anatomo-fonctionnelle des circuits impliqués spécifiquement dans le contrôle des crises.
Enfin, les conséquences de la stimulation à haute fréquence (SHF) de la substance noire ou du noyau subthalamique sur l'activité du foyer cortical seront examinées chez le GAERS, aux niveaux cellulaires et macroscopiques. En particulier, nous déterminerons si la SHF interrompt les DPO par une action directe sur l'excitabilité neuronale du foyer ou secondairement en affectant la propagation des décharges vers le reste du cortex et le thalamus.
RESUME PROJET – Resultats attendus
Notre étude fournira la première description des mécanismes cellulaires, membranaires et synaptiques, et de réseau, qui sous-tendent la genèse des DPO. Nos résultats, qui pourront démontrer directement l'hypothèse focale des crises d'absence, permettront également d'établir un schéma mécanistique complet des processus ictiogènes dans les modèles génétiques de cette épilepsie. De plus, nos expériences établiront si la propagation des DPO vers les GGB permet un contrôle rétroactif des crises. Elles fourniront également des informations importantes sur de possibles changements dynamiques dans les circuits corticaux pendant les périodes pré-critiques. Enfin, nous déterminerons si la neuromodulation par les GGB est capable de contrôler directement le foyer cortical ou agit plutôt sur la propagation des paroxysmes. Les résultats obtenus permettront d'accroître notre connaissance sur le rôle fonctionnel des GGB dans le contrôle des oscillations corticales.