Défense immunitaire de l'hôte: signalisation par le TLR5 – TOLIREVINTELUN

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs
Les Toll-like receptors (TLR) sont des senseurs essentiels des infections microbiennes en fournissant un système de reconnaissance cellulaire crucial au développement et au fonctionnement des immunités innée et acquise. Parmi les 13 TLR de mammifère, TLR5 est capable de détecter spécifiquement la flagelline bactérienne, constituant protéique majeur du flagelle des bactéries à Gram négatif et positif. L'activation par le TLR5 des voies NF-kB et MAPK provoque la production de cytokines pro-inflammatoires. Récemment, les flagellines ont été identifiées comme une classe d'antigènes immunodominants qui stimulent la réponse immunitaire intestinale et pulmonaire chez des hôtes génétiquement variés. Une meilleure compréhension de la fonction du TLR5 à l'aide de modèles de souris génétiquement modifiées pourrait ouvrir de nouvelles voies pour le diagnostic et les thérapies ciblées sur l'antigène en faveur de patients atteints de maladies inflammatoires intestinales ou d'infections pulmonaires.
RESUME PROJET – Description
Le projet étudiera le rôle joué par TLR5 dans le contrôle des infections intestinales et pulmonaires provoquées par les bactéries flagellées et son implication dans l'homéostasie intestinale. Afin de comprendre l'importance biologique de TLR5 dans la réponse anti-bactérienne, nous avons généré des souris déficientes pour TLR5 (TLR5-/-). Les résultats préliminaires obtenus par l'analyse des souris TLR5-/- démontrent clairement que TLR5 est essentiel à la reconnaissance de la flagelline bactérienne, et que ces souris fournissent un modèle animal unique pour l'étude du rôle de TLR5 dans la défense contre les bactéries flagellées. Ce projet se présente en trois parties. Tout d'abord (A), nous définirons plus clairement le type cellulaire et les mécanismes impliqués dans la production de cytokines après stimulation par la flagelline. Ceci sera réalisé à l'aide de souris sauvages et TLR5-/- reconstituées avec de la moelle osseuse issue de souris sauvages ou TLR5-/-, et en parallèle, par l'étude ex vivo de différentes populations cellulaires. Ensuite (B), nous examinerons l'effet d'infections bactériennes par Salmonella typhimurium et Pseudomonas aeruginosa sur les souris TLR5-/-. Ces deux modèles de bactéries flagellées ont été choisis car S.typhimurium est un pathogène humain récurrent lors de gastroentérites alimentaires aigues, alors que P.aeruginosa infecte et colonise l'épithélium des voies respiratoires. Nos résultats préliminaires montrent que TLR5 est impliqué lors de l'infection par S.typhimurium. Enfin (C), nous étudierons le rôle de TLR5 lors de maladies inflammatoires de l'intestin en utilisant deux modèles expérimentaux de colite, la colite induite par le dextran sulfate sodium (DSS) et celle induite par l'acide trinitrobenzene sulfonique (TNBS). Cette étude permettra de clarifier le rôle de TLR5 dans la reconnaissance des bactéries flagellées et pourrait permettre l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-infectieuses et anti-inflammatoires.
RESUME PROJET – Resultats attendus
Nos récentes publications et nos résultats préliminaires montrent que nous possédons une certaine expertise dans l'étude des réponses immunitaires contre les virus et la caractérisation des ligands bactériens et viraux reconnus par les TLR. Certaines maladies ont récemment été associées à la signalisation de TLR5. Les études ex vivo et in vivo proposées, nous mèneront à une compréhension détaillée du rôle de TLR5 dans la reconnaissance bactérienne. Une exploration approfondie de ces modèles permettra une meilleure compréhension des interactions hôte-bactérie et de l'immunité de l'hôte contre les infections bactériennes. Nos modèles seront des outils essentiels dans l'identification des gènes et des voies de signalisation qui déterminent susceptibilités et resistances aux infections et inflammation induites par les bactéries. Ainsi, ils serviront au développement de nouv