Traitement de la Progéria de Hutchinson-Gilford et d’autres pathologies apparentées avec les statines et / ou les amino-bisphosphonates (NBP) – PROGERIA

La progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est causée par une mutation ponctuelle récurrente du gène LMNA. Elle se caractérise sur le plan clinique par un syndrome de vieillissement accéléré avec un retard général de croissance, habituellement associé à des altérations osseuses, une atrophie ou une dystrophie musculaire importante, une lipodystrophie évoluant en lipoatrophie, des lésions cutanées sclérodermiformes et une athérosclérose sévère. Les fonctions cognitives des enfants sont parfaitement conservées. Le diagnostic est porté entre les 15 et 18 premiers mois, et la mort survient en moyenne à 12,5 ans, le plus souvent par infarctus du myocarde. LMNA code pour la lamine A ou la lamine C par épissage alternatif de l’exon 10. La lamine A est synthétisée sous la forme d’un précurseur qui subit 4 étapes de maturation (figure 1). La première de ces étapes est la fixation en C-terminal d’un groupe farnésyle (chaîne carbonée en C15), qui entraîne le clivage des 3 derniers aminoacides de la prélamine par la protéase FACE1. La mutation du gène LMNA active un site cryptique d’épissage du pré-ARNm, conduisant à un ARNm délété de 150 nucléotides (De Sandre-Giovannoli & al. 2003, Eriksson & al. 2003). Cet ARNm délété est traduit en une prélamine A anormale, la progérine (figure 2), qui ne peut pas être maturée en lamine A normale : l’absence de 50 acides aminés comportant le site de reconnaissance de la protéase bloque le clivage de la progérine dont l’extrémité C-terminale conserve cependant son groupement farnésyle. La progérine reste insérée par son groupement farnésyle hybrophobe dans la face nucléoplasmique de l’enveloppe nucléaire qui présente des altérations caractéristiques, dont des hernies du nucléoplasme dans le cytosol et des anomalies de la répartition de l'hétérochromatine périphérique (Goldman & al. 2004). L'hypothèse couramment admise est que la persistance du groupe farnésyle, par ailleurs nécessaire pour l’ancrage à la membrane d’enveloppe du réticulum dans laquelle sont localisées certaines des enzymes responsables de la maturation (clivages, carboxylméthylation) est responsable de la toxicité cellulaire de la progérine (Fong & al. 2004). Deux classes de médicaments, actuellement utilisés chez l’homme pour d’autres applications, les statines et les aminobiphosphonates (NBP), bloquent deux étapes de la voie métabolique conduisant à la synthèse du groupement farnésyle (figure 3). Ce projet a pour objectif de vérifier et de tester l’activité de ces drogues dans des cellules en culture provenant de patients atteints de progéria ou de syndromes progéroïdes, ainsi que chez deux modèles murins reproduisant la maladie, avant de les utiliser pour un essai clinique chez les patients.