Dispositif de détection précoce et de monitoring des altérations tissulaires induites au cours des états septiques graves par cartographie du pH intra-muqueux (pHim) gastrique – PIMFLU-sepsis

Le présent projet a pour objet de consolider et étayer le développement d’un nouveau concept et procédé de diagnostic et de monitoring métabolique in vivo et non invasif. Ce procédé innovant est constitué d’un dispositif permettant d’effectuer une cartographie per endoscopique de pH intra muqueux après injection d’un marqueur fluorescent pH dépendant. La mise en œuvre de la cartographie pH intra-muqueux (pHim) gastrique a pour objectif d’améliorer la prise en charge du sepsis sévère. L’incidencede cette pathologie est de 300 000 cas /an Europe et USA et présente une mortalité élevée (50 % à 6 mois).Le sepsis sévère se caractérise par un dysfonctionnement grave au niveau hémodynamique, rénal, hépatique et digestif. Ces dysfonctionnements sont mis en évidence, à ce jour, notamment par la mesure des pressions artérielles, les gaz sanguins et le dosage de marqueurs biologiques. Cependant, ces mesures ne sont que la conséquence de la survenue de lésions tissulaires avérées et le diagnostic est alors souvent trop tardif. Or, le pronostic dépend de l’étendue des lésions viscérales (altérations métaboliques, hypoxie tissulaire, et apoptose) et de l’anticipation et de la mise en œuvre précoce d’une thérapeutique adéquate (traitement symptomatique adapté, contrôle métabolique, Inhibiteurs de la coagulation (protéine C activée) et autres traitements.De ce fait, la cartographie du pHim gastrique, objet du présent programme, chez des patients en état de sepsis permettra un diagnostic beaucoup plus précoce et constituera un élément majeur pour leur prise en charge et leur suivi en réanimation. La cartographie pH du tissu gastro-intestinal nécessite un (1) dispositif spécifique de détection de lumière bas niveau incluant un logiciel de pilotage et d’analyse de données et (2) un marqueur dont la fluorescence est pH dépendant. Le marqueur fluorescent, une forme purifiée de la BCECF, est en cours de développement pharmaceutique et toxicologique par la société Synth-Innove. La technique instrumentale a été validée chez le rat. Par la suite, un prototype du dispositif permettant de visualiser le pH tissulaire in vivo chez le porc après injection du marqueur a été développé (plusieurs versions successives ont été réalisées). Après une série préliminaire sur 5 porcs qui a permis de valider la faisabilité du concept, d’autres séries ont apporté les résultats suivants : - Stabilité et reproductibilité de la valeur du ratio fluorescence intra et inter séries. - Variation synchrone de la mesure du ratio fluorescence, la P EtCo2 (témoin de l’hypercapnie) et le pH sanguin, lors d’induction expérimentale d’une hypercapnie. - Lors de l’induction d’un choc endotoxinique chez le cochon (protocole standardisé), le ratio fluo a progressivement diminué durant les 4 heures après l’injection d’endotoxines, alors que les paramètres vitaux couramment monitorés chez le patient ne permettaient pas de déceler l’état de sévérité du sespis. Les résultats obtenus à ce jour répondent aux hypothèses de départ et aux résultats attendus. L’objet du présent programme, prévu sur 18 mois, s’articulent selon 4 modules : (1) Mesure du ratio fluorescence et physio-pathogénie du sepsis - Caractérisation de l’ « indicateur ratio de fluorescence » (ratio fluorescence). - Acquisition d’images de cartographie pH répondant à des stades de sévérité et/ou à la nature des altérations tissulaires gastriques (altérations métaboliques, défaut de perfusion). - Validation de l’amélioration du ratio fluo après administration de schéma thérapeutique couramment utilisés chez le patient présentant un sepsis sévère. (2) En parallèle, optimisation des dossiers de spécifications générales et détaillées du dispositif et du logiciel ; élaboration de deux scenarii de dossiers de conception qui seront le support de négociation avec un partenaire industriel. (3) Mise au point d’un modèle expérimental chez le porc et procédures associées permettant de tester le potentiel et de vérifier l’efficacité cliniq