Développement d'un vecteur vaccinal bactérien vivant atténué utilisant le système de sécrétion de type III. – BACVAC

Pour interrompre le développement de processus oncogènes établis ainsi que pour prévenir les processus métastatiques, des stratégies d’immunothérapie actives (vaccin) ou passives sont déployées, certaines ayant déjà été mises en oeuvre avec succès. En revanche, le glioblastome, tumeur maligne du cerveau, reste un des cancers pour lesquels les thérapeutes se trouvent les plus démunis ; 95 % des patients, adultes comme enfants, décèdent par récidives locales en moins de 24 mois. Le développement, durable mais contrôlé, d’une immunité cellulaire spécifiquement dirigée contre les cellules où émergent des processus oncogènes nécessite un dialogue entre les leucocytes dendritiques (cellules dendritiques, CDs) et les lymphocytes T CD4 et CD8 pour programmer ceux-ci vers les voies de lymphocytes effecteurs cytolytiques. L’établissement de ce programme nécessite (a), le transfert dans les CDs d’un ou plusieurs antigènes de nature protéique, leur protéolyse ménagée devant faire apparaître une signature spécifique des processus oncogènes, et (b), le déploiement d’un programme d’activation de ces CDs leur conférant cette capacité de signalisation aux lymphocytes T « naïfs ». Notre expérience de la bactérie Pseudomonas aeruginosa nous a conduit à modifier génétiquement son système de sécrétion de toxines de type 3 (SSTT) qui est naturellement dévolu à l’injection de toxines dans des cellules cibles comme les leucocytes présentateurs d’antigènes (dendritiques et macrophages), pour qu’il puisse injecter des protéines thérapeutiques ou antigéniques dans les cellules eucaryotes (Brevet N°PCTFR2004050564, délivré en France et en cours d’extension internationale, 2 publications). L’addition, in vitro, à des CDs de souris puis leur co-culture avec des hybridomes s’est traduite par une activation statistiquement significative de l’hybridome. En outre, chez des souris auxquelles ces bactéries ont été inoculées, sont détectables par liaison de tétramères, des lymphocytes CD8 spécifiques. Des essais « précliniques » par injections sous-cutanées de la bactérie vaccin à des souris auxquelles sont ensuite greffées des cellules tumorales (mélanome ou glioblastome GL26) ont permis d’établir l’efficacité de cette approche vaccinale comme en témoigne le moindre voire le non développement des greffes tumorales. Notre vaccin se montre également efficace dans un modèle de métastases de mélanome en mode thérapeutique, c'est-à-dire quand la tumeur est implantée avant la vaccination. Nous proposons d’étendre la preuve du concept dans le modèle du glioblastome, maladie par laquelle sont pertinentes les procédures pour les médicaments orphelins, en testant des combinaisons d’antigènes (connus et éventuellement communs avec les glioblastomes humains). En parallèle nous développerons une souche vaccinale, auxotrophe et dépourvue des gènes essentiels au processus de « quorum sensing », qui pourra être utilisable en essais cliniques dans cette pathologie selon les règlements en vigueur pour ce type de thérapie. Nous sollicitons le soutien de l’ANR pour la mise en oeuvre de ce programme notamment pour accueillir un jeune chercheur et lui assurer les meilleures conditions de formation post-doctorale dans ce domaine de l’immunothérapie des tumeurs solides.