INFLUENCE D’UNE ALIMENTATION HYPERCALORIQUE SUR L’ACTIVITE MITOCHONDRIALE : IMPLICATION DANS L’OBESITE ET LE SYNDROME METABOLIQUE. – MitHyCal

A l'heure actuelle, 13 millions de français sont en surpoids et 4,2 millions d'entre eux sont obèses en raison de l'accroissement des déséquilibres nutritionnels. Cette fréquence accrue de l'obésité s'accompagne d'une augmentation constante du nombre des patients atteints du syndrome métabolique. L'objectif de ce projet est de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l'apparition du syndrome métabolique chez les sujets obèses. De nombreuses données suggèrent que les mitochondries pourraient être impliquées de manière importante dans ces processus. Ce programme est donc centré sur les modifications du dialogue mitochondries-noyau induites par différents régimes hypercaloriques, et leurs relations avec l'induction de l'obésité et/ou du syndrome métabolique.
Les questions suivantes sont abordées dans ce projet : i) quelles sont les conséquences différentes de régimes hypercaloriques induisant une association ou une dissociation de l'obésité et du syndrome métabolique sur l'activité mitochondriale et la signalisation insulinémique ? ii) quelles sont les conséquences de ces modifications de l'activité mitochondriales au niveau cellulaire, tissulaire et de l'organisme entier ? iii) Quelle est l'importance de la production de ROS et de l'oxydation des AGCL dans ces adaptations nutritionnelles ?
Les études in vivo impliqueront différents régimes hypercaloriques induisant différents phénotypes chez le Rat et la Souri : obésité et syndrome métabolique, obésité seule, syndrome métabolique seul. Les travaux seront également réalisés chez des sujets sains recevant un régime cafétéria . Les études in vitro seront réalisées sur myoblastes et hépatocytes en culture, en utilisant des milieux dont la teneur en glucose et AGCL variera, en présence ou absence d'antioxydants.
In vivo, nous étudierons l'influence des manipulations nutritionnelles sur l'activité mitochondriale et la production de ROS, sur l'expression des gènes cibles de l'activité mitochondriale et sur l'état endocrinien (hormones thyroïdiennes, insuline). Les études in vitro permettront de distinguer les influences respectives du glucose ou des AGCL sur l'activité mitochondriale, la production de ROS, l'expression génique et également sur l'apoptose, la prolifération et la différenciation cellulaires. L'influence des antioxydants sera étudiée in vivo et in vitro.
Par ailleurs, l'influence de modifications in vivo de la capacité oxydative mitochondriale, de l'oxydation des AGCL ou de la sensibilité à l'apoptose, sur la susceptibilité de développer une obésité et/ou un syndrome métabolique sera étudiée sur souris transgéniques : i) surexprimant la p43 (récepteur mitochondrial de la T3 qui stimule l'activité de la chaîne respiratoire et la production de ROS) ; surexprimant une forme de carnitine palmitoyltransferase 1 (enzyme clé de l'oxydation des AGCL) ; iii) AIF -/- (Apoptosis Inducing Factor).
Parallèlement à une meilleure compréhension des mécanismes à l'origine de l'obésité et du syndrome métabolique, ce projet, développé par un consortium de 6 équipes aux compétences complémentaires, peut apporte la connaissance de marqueurs prédictifs du phénotype induit par un régime hypercalorique, ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques.